アルコール脱水素酵素の臓器障害発症への関与

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H04038
• 研究機関: 日本大学
• 研究代表者: 奥田 貴久 日本大学, 医学部, 教授 (20620305)
• 研究分担者: 成尾 宗浩 日本医科大学, 大学院医学研究科, 研究生 (00772310) ; 五十嵐 勉 日本医科大学, 医学部, 准教授 (10421190) ; 根岸 靖幸 日本医科大学, 医学部, 准教授 (50644580) ; 草野 麻衣子 昭和大学, 医学部, 准教授 (60733574) ; 高成 広起 徳島大学, ポストLEDフォトニクス研究所, 准教授 (70723253)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: アルコール脂肪肝

研究実績の概要

アルコール性肝障害では、WTマウス、Adh5KOマウスに6か月間飲酒させ、肝臓サンプルを摘出、液体クロマトグラフ質量分析計にてLC/MS/MSメソッドパパッケージ脂質メディエーター解析にて、脂質の定量的プロファイリングを開始した。また、アルコールによる肝臓の線維化を定量的に評価するために、アルコール性肝障害の組織標本を偏光分解SHG顕微鏡にて観察した。この結果、線維化の進展具合に応じて肝臓組織の偏光度が特徴的に変化することが確認され、本手法が線維化の可逆性を評価する可能性が示された。 アルコール性骨粗鬆症について、Adh5KOマウスにおける骨形成の包括的な解析を行なった。定量的CTおよび組織染色を用いて大腿骨解析したところ、①狭い髄腔を有し、細長い巨視的形態、②BMDは増加するものの、曲げ強度は減弱し骨質が低下している、③骨芽細胞の機能亢進を示唆する、石灰化促進の所見を得た。さらに透過電子顕微鏡を用いた解析では、Adh5 KOマウスではコラーゲン繊維束の不均一性、および皮質骨全体に規則的な反復パターンが観測された。これらの結果より、Adh5の欠損は、骨芽細胞形成を優位に導き、コラーゲン産生を亢進させる一方で、線維束の集積を疎に導き、破断強度を低下せしめることが明らかとなった。アルコール性突然死では、9週齢オスのADH1KOマウスとWTマウスに水分あるいは10%アルコールを4週間投与したモデル、計4群（各5～7匹）を作製した。このうち、アルコールの心臓に及ぼす影響と、心臓における病態形成にADH1が及ぼす影響を検証するため、心室組織からRNAを抽出し、マイクロアレイによる遺伝子発現・転写の網羅的解析を行った。この結果、線維化、腫瘍形成、炎症、代謝など複数の転写経路がアルコールによって活性化され、特にADH1遺伝子の欠損がNFkBを介した炎症と線維化を促進することが明らかになった。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Class III Alcohol Dehydrogenase Plays a Key Role in the Onset of Alcohol-Related/-Associated Liver Disease as an S-Nitrosoglutathione Reductase in Mice. (2023)
  • 著者名/発表者名: Haseba T, Maruyama M, Akimoto T, Yamamoto I, Katsuyama M, Okuda T.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 24 ページ: 12102
  • DOI: 10.3390/ijms241512102.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantification of collagen fiber properties in alcoholic liver fibrosis using polarization-resolved second harmonic generation microscopy. (2023)
  • 著者名/発表者名: Ｍatsuzaki S, *Hase E, *Takanari H (*Equal contribution), Hayashi Y, Hayashi Y, Oshikata H, Minamikawa T, Kimura S, Ichimura-Shimizu M, Yasui T, Harada M, Tsunemaya K.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 13 ページ: 22100
  • DOI: 10.1038/s41598-023-48887-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Case Report of Acute Cardiac Tamponade Creation in a Macaque: Echo-Guided Catheter Manipulation to Perforate Coronary Artery. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takanari H, Okuyama MW, Kuroki K, Kondo H, Kira S, Miura M, Takahashi N, Okuda T.
  • 雑誌名: Yonago Acta Medica 巻: 66 ページ: 192-195
  • DOI: 10.33160/yam.2023.02.022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of miR-143 and miR-146 in risk evaluation of coronary artery diseases in autopsied samples. (2023)
  • 著者名/発表者名: Tie J, Takanari H, Ota K, Okuda T.
  • 雑誌名: Genes 巻: 14 ページ: 471
  • DOI: 10.3390/genes14020471.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sudden death of a child associated with invasive non-typeable Haemophilus influenzae infection with underlying IgG2 subclass deficiency (2023)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Takano C, Tie J, Isobe E, Ohirabaru A, Isahai I, Nishiyama H, Jike T, Masuda S, Okuda T
  • 雑誌名: Legal Medicine 巻: 14 ページ: 102240
  • DOI: 10.1016/j.legalmed.2023.102240
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ClassⅢアルコール脱水素酵素はマウス皮質骨のコラーゲン配向性を制御する (2023)
  • 著者名/発表者名: 成尾宗浩、根岸靖幸、奥田貴久、森田林平
  • 学会等名: 日本骨免疫学会
• [学会発表] 閉経後骨粗鬆症モデルマウスにおける免疫系のダウンレギュレーション―新たな発症メカニズムの考察― (2023)
  • 著者名/発表者名: 樋口百合花、根岸靖幸、成尾宗浩、大内 望、鈴木俊治、奥田貴久、森田林平
  • 学会等名: 日本骨免疫学会
• [学会発表] Differential diagnosis of cardiac amyloidosis using Raman spectroscopy. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto M, Honda T, Takanari H, Yanagiya S, Miki H.
  • 学会等名: The 61th. Annual Meeting of the Biophysical Society of Japan (poster presentation).