研究課題
希少糖アルロースの経口投与は急性に摂食を抑制し血糖値を低下させ、連日投与で高脂肪食飼育マウスの肥満・糖尿病を改善すること、その機序としてインクチンホルモンGLP-1の分泌を促しGLP-1が求心性迷走神経を活性化することを、既に発表していた。一方で、アルロースの広範な代謝作用の全てを求心性迷走神経経路のみで説明することは難しいと考えられた。最近、脳室壁に局在するタニサイト細胞により末梢物質が第三脳室、視床下部弓状核に輸送される新規の経路が発見された。経口投与したアルロースも、このタニサイト経路で弓状核へ運ばれると想定されることから、本研究は、中枢投与アルロースの摂食に対する作用を調べることを第一の目的とした。弓状核には満腹を作り出すPOMC 神経と、食欲を作り出すNPY神経が局在する。そこで、弓状核神経細胞を単離しCa2+イメージングにより活動を計測し、アルロースのこれらの神経に対する作用を調べることを第二の目的とした。脳室内投与したアルロースは投与後１、2時間の摂食量を顕著に低下させた。アルロースは弓状核POMC神経に直接作用して細胞内Ca2+濃度増加を惹起した。POMC神経のCa2+応答は糖輸送担体GLUT5の阻害剤、グルコキナーゼの阻害剤マンノヘプチュロースの存在下で著明に抑制されたことから、アルロースによるPOMC神経活性化の機序にGLUT5とグルコキナーゼが関わることが示唆された。一方、アルロースはNPY神経にも直接作用して細胞内Ca2+濃度の低下を誘導した。本研究結果より、経口投与したアルロースがタニサイト経路で弓状核へ運ばれ、POMC神経を活性化しNPY神経を抑制して摂食量を低下させる、新しい経路が示唆される。アルロースは、POMC 満腹神経活性化と、NPY食欲神経抑制の両方を駆動する優れた能力があり、これがアルロースの強力な摂食・代謝調節に繋がると示唆される。
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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