エネルギー代謝を亢進させる抗肥満機能性食品創出のための基盤研究

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H04047
• 研究機関: 旭川医科大学
• 研究代表者: 太田 嗣人 旭川医科大学, 医学部, 教授 (60397213)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 肥満 / NASH / NAFLD / エネルギー代謝 / グルコラファニン / スルフォラファン

研究実績の概要

これまでに、酸化ストレス応答転写因子Nrf2を活性化するスルフォラファンの安定前駆体であるグルコラファニン（GR）が、肥満モデルの体重増加を抑え、２型糖尿病と非アルコール性脂肪肝（NAFLD）の発症を予防することを報告している。本年度は、Nrf2活性化を介したGRの肥満症に対する治療効果を検討した。野生型マウスに高脂肪食（HF）または通常食（NC）を投与して、HF群において肥満を誘導した。HFを継続する群とHF＋GRに変更する群とし、肥満に対するGRの治療効果を4週間検討した。GRが2型糖尿病と脂肪肝を合併した進行した肥満モデルにおいて、体重を軽度に減少させ、インスリン抵抗性、耐糖能を改善し、脂肪肝を減弱させる治療効果がみられた。また、肝臓のマクロファージを抗炎症性のM2優位に増加させ、肝臓への抗炎症作用がみられ、インスリン抵抗性や糖尿病の改善に寄与している可能性がある。現在、GRの標的分子であるNrf2に着目し、 GRののエネルギー代謝調節メカニズムの検証を進めている。
また、脂肪肝の進行型であり、治療薬の乏しい非アルコール性脂肪肝炎（NASH）に対するGRの効果を明らかにするために、食餌性NASHモデルにGRを配合し検討を行った。NASHモデルにおいて肝臓の脂肪化、炎症、また、軽度の肝線維化が認められ、早期のNASH病理像を呈していた。しかしながら、GR投与群では、脂肪化、炎症、線維化に対する有意な影響は見られず、NASHに対する組織学的改善は乏しかった。今後、肝臓への強い脂肪毒性により炎症、線維化を伴う進行したNASHモデルに変更し、検証を行う。
GRはエネルギー代謝を亢進させ、肥満を抑制することや慢性炎症を軽減することから、肥満および2型糖尿病、NASH/NAFLD等の肥満関連疾患の新規治療薬として期待される。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Xanthine oxidase inhibition attenuates insulin resistance and diet-induced steatohepatitis in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa Tomoki、Nagata Naoto、Shimakami Tetsuro、Shirakura Takashi、Matsui Chieko、Ni Yinhua、Zhuge Fen、Xu Liang、Chen Guanliang、Nagashimada Mayumi、Yamashita Taro、Sakai Yoshio、Yamashita Tatsuya、Mizukoshi Eishiro、Honda Masao、Kaneko Shuichi、Ota Tsuguhito
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: 815
  • DOI: 10.1038/s41598-020-57784-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Adipose Tissue Macrophage Phenotypes and Characteristics: The Key to Insulin Resistance in Obesity and Metabolic Disorders (2020)
  • 著者名/発表者名: Ni Yinhua、Ni Liyang、Zhuge Fen、Xu Liang、Fu Zhengwei、Ota Tsuguhito
  • 雑誌名: Obesity 巻: 28 ページ: 225～234
  • DOI: 10.1002/oby.22674
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Lycopene prevents the progression of lipotoxicity-induced nonalcoholic steatohepatitis by decreasing oxidative stress in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Ni Yinhua、Zhuge Fen、Nagashimada Mayumi、Nagata Naoto、Xu Liang、Yamamoto Sayo、Fuke Nobuo、Ushida Yusuke、Suganuma Hiroyuki、Kaneko Shuichi、Ota Tsuguhito
  • 雑誌名: Free Radical Biology and Medicine 巻: 28 ページ: 225-234
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2019.11.036
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of Glucoraphanin-Mediated Activation of Nrf2 on Non-Alcoholic Fatty Liver Disease with a Focus on Mitochondrial Dysfunction (2019)
  • 著者名/発表者名: Xu L、Nagata N、Ota T
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 ページ: 5920～5920
  • DOI: 10.3390/ijms20235920
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Empagliflozin reverses obesity and insulin resistance through fat browning and alternative macrophage activation in mice fed a high-fat diet (2019)
  • 著者名/発表者名: Xu Liang、Nagata Naoto、Chen Guanliang、Nagashimada Mayumi、Zhuge Fen、Ni Yinhua、Sakai Yuriko、Kaneko Shuichi、Ota Tsuguhito
  • 雑誌名: BMJ Open Diabetes Research & Care 巻: 7 ページ: e000783～e000783
  • DOI: 10.1136/bmjdrc-2019-000783
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Circulating extracellular vesicle‐encapsulated HULC is a potential biomarker for human pancreatic cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Kenji、Ota Yu、Kogure Takayuki、Suzuki Yuko、Iwamoto Hidetaka、Yamakita Keisuke、Kitano Yohei、Fujii Satoshi、Haneda Masakazu、Patel Tushar、Ota Tsuguhito
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 ページ: 98～111
  • DOI: 10.1111/cas.14232
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Increment of plasma glucose by exogenous glucagon is associated with present and future renal function in type 2 diabetes:a retrospective study from glucagon stimulation test (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeda Yasutaka、Fujita Yukihiro、Bessho Ryoichi、Sato Mao、Abe Tomoe、Yanagimachi Tsuyoshi、Sakagami Hidemitsu、Abiko Atsuko、Takiyama Yumi、Ota Tsuguhito、Haneda Masakazu
  • 雑誌名: BMC Endocrine Disorders 巻: 19 ページ: 99
  • DOI: 10.1186/s12902-019-0428-6
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hypoxia-inducible factor-1α is the therapeutic target of the SGLT2 inhibitor for diabetic nephropathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Bessho Ryoichi、Takiyama Yumi、Takiyama Takao、Kitsunai Hiroya、Takeda Yasutaka、Sakagami Hidemitsu、Ota Tsuguhito
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 14754
  • DOI: 10.1038/s41598-019-51343-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of Gut Microbiota and Metabolic Endotoxemia with Dietary Factors (2019)
  • 著者名/発表者名: Fuke Nobuo、Nagata Naoto、Suganuma Hiroyuki、Ota Tsuguhito
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 11 ページ: 2277～2277
  • DOI: 10.3390/nu11102277
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Unusual manifestations of giant cell arteritis and granulomatosis with polyangiitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto Ryota、Tanaka Kitaru、Kawahata Tomoki、Takatori Sayaka、Takatori Kyohei、Eguchi Kohei、Fujishiro Daisuke、Kodama Satoru、Kobayashi Atsushi、Okamoto Kensaku、Yuzawa Sayaka、Ota Tsuguhito、Makino Yuichi
  • 雑誌名: Immunological Medicine 巻: 42 ページ: 94～98
  • DOI: 10.1080/25785826.2019.1657377
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Lycopene Alleviates Obesity‐Induced Inflammation and Insulin Resistance by Regulating M1/M2 Status of Macrophages (2019)
  • 著者名/発表者名: Chen Guanliang、Ni Yinhua、Nagata Naoto、Zhuge Fen、Xu Liang、Nagashimada Mayumi、Yamamoto Sayo、Ushida Yusuke、Fuke Nobuo、Suganuma Hiroyuki、Kaneko Shuichi、Ota Tsuguhito
  • 雑誌名: Molecular Nutrition & Food Research 巻: 63 ページ: 1900602～1900602
  • DOI: 10.1002/mnfr.201900602
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pirfenidone prevents and reverses hepatic insulin resistance and steatohepatitis by polarizing M2 macrophages (2019)
  • 著者名/発表者名: Chen Guanliang、Ni Yinhua、Nagata Naoto、Xu Liang、Zhuge Fen、Nagashimada Mayumi、Kaneko Shuichi、Ota Tsuguhito
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 99 ページ: 1335～1348
  • DOI: 10.1038/s41374-019-0255-4
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 糖尿病とNAFLD/NASH (2019)
  • 著者名/発表者名: 太田嗣人
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 食品因子からのNASH／NAFLD の創薬シードの探求 (2019)
  • 著者名/発表者名: 太田嗣人
  • 学会等名: 第6回肝臓と糖尿病・代謝研究会
  • 招待講演
• [図書] 肥満症・インスリン抵抗性がもたらす肝の炎症シグナル 非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD/NASH）の最新知見 (2020)
  • 著者名/発表者名: 太田嗣人
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 日本内科学会
• [図書] NASH/NAFLD Ⅱ章 動脈硬化を識る B.危険因子・関連疾患とその予防・治療動脈硬化診療のすべて 日本医師会雑誌148巻 特別号(２) (2019)
  • 著者名/発表者名: 太田嗣人
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524227556