| 研究実績の概要 |
「発がん」は環境変異原や環境放射能による生物影響のエンドポイントであり、その最重要要因は遺伝子変異であることは疑問の余地のないことであるが、遺伝子変異と発がん過程の進行との相関には未だ議論が多く残されている。我々は年齢依存的にすべての個体で大腸がんを発症するメダカ変異体を樹立した。この変異体は損傷乗り越えDNAポリメラーゼ(rev3)の欠損変異体であり、染色体レベルの遺伝子変異を誘発し、腸幹細胞へ変異が蓄積したため発がんに至ったと考えられる。大腸がん発症因子としてよく知られるミスマッチ修復欠損では点突然変異誘発を特徴としており、本変異体とは対照的である。本高発がん系を用い、「幹細胞へのゲノム変異導入」と「発がん」について、ゲノム変異同定により解析する研究を提案している。本年度は以下の研究成果を得た。rev3欠損変異体のがん発症月齢に影響を与える遺伝子を探索すべく、突然変異生成や損傷応答にかかわる遺伝子との二重変異体の作製に取り掛かるとともに各変異体の寿命測定を行った。前者としては他のTLSポリメラーゼ、後者としてはp53欠損変異体について行った。rev7, rev1, polh, poli, polk, poln, polqの8変異体のうちrev7, rev1, polh, polqの変異体でrev3欠損変異体ほどではないが有意に寿命の短縮が見られた。これらにp53を加えた9変異体とrev3欠損の二重変異体は現在作製中である。また、点突然変異と染色体レベルの変異の発がんへの寄与に違いがあるかどうかを見るためにmsh2, atm変異体についても寿命測定中で二重変異体の作製も進めている。
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