研究課題
「発がん」の最重要要因は遺伝子変異であることは疑問の余地のないことであるが、遺伝子変異と発がん過程の進行との相関には様々な議論がなされており、疑問が残されている。我々が樹立した年齢依存的にすべての個体で大腸がんを発症するメダカ変異体（rev3欠損変異体）は、これまでの解析結果より染色体レベルの遺伝子変異を誘発し、腸幹細胞へ変異が蓄積したため発がんに至ったと考えられる。大腸がん発症因子としてよく知られるミスマッチ修復欠損では点突然変異誘発を特徴としており、本変異体とは対照的である。本高発がん系を用い、「幹細胞へのゲノム変異導入」と「発がん」について、ゲノム変異同定により解析する研究を提案している。本年度は、(1)rev3欠損変異体のがん発症月齢に影響を与える遺伝子を探索すべく、損傷応答にかかわる遺伝子としてp53、点突然変異に関わる遺伝子としてmsh2、染色体レベルの変異に関わる遺伝子としてatmとの二重変異体を作製し、寿命測定を行った。p53に関しては二重変異体を寿命測定が可能なほどの個体数を得ることができなかった。msh2では、同腹由来の野生型、msh2変異体、rev3変異体、二重変異体を比較すると、msh2変異体、rev3変異体では途中経過は異なるが同程度に寿命の短縮が見られ、二重変異体では相加的な寿命の短縮が見られた。atmに関しても同様に比較すると、atm変異体ではrev3変異体より軽度の寿命短縮が見られた。二重変異体では相加的に寿命が短縮することが分かった。(2)雌雄2匹ずつのrev3変異体の腹腔内播種がん細胞、腸管と尾部、同数の野生型の腸管と尾部のRNA-Seqを行い、がん細胞の遺伝子発現の変化を観察した。その結果、がん細胞で多数の発がんに関与する遺伝子の発現の増減が検出された。いくつかの遺伝子について、新たに調整したサンプルでRT-qPCRにより確認を行った。
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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JOURNAL OF RADIATION RESEARCH
巻: - ページ: -
10.1093/jrr/rrac005
Current Biology
巻: 31 ページ: 1699-1710
10.1016/j.cub.2021.01.089
