| 研究課題/領域番号 |
19H04277
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
星 信彦 神戸大学, 先端融合研究環, 教授 (10209223)
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| 研究分担者 |
横山 俊史 神戸大学, 農学研究科, 助教 (10380156)
池中 良徳 北海道大学, 獣医学研究院, 准教授 (40543509)
平野 哲史 富山大学, 研究推進機構 研究推進総合支援センター, 助教 (70804590)
市川 剛 獨協医科大学, 医学部, 助教 (80438712)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 農薬 / ネオニコチノイド / Adverse Outcome Pathway / 認知情動変容 / 生物学的モニタリング / 性差 / 無毒性量 / メタボローム |
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| 研究実績の概要 |
BM-ARAの基礎データ取得のため，高次脳機能への影響をin vivoレベルで解析した．
個体レベルでの評価：各種殺虫剤曝露により，自発運動量／不安様行動，ストレス抵抗性，学習／短期記憶，社会性・恐怖心等に関する行動試験実施し，ストレス関連行動を同時に測定した．新奇環境下で特有のヒト可聴域の異常啼鳴が認められ，雌では発情期のみで観察された．加齢影響実験では，老年群で代謝能の加齢変化に起因して成年群とは異なる行動影響が初めて明らかとなった．フィプロニルやジノテフランでは自発運動能が増加し，多動の惹起が観察された．上記行動変化には明らかな雌雄差が認められ，その影響は雄動物で顕著であった．クロチアニジン(CLO)の亜慢性曝露で，胸腺重量は30%減少し，胸腺・脾臓・リンパ節におけるマクロファージ数が有意に低下した．腸内細菌叢解析により，CLOにより酪酸産生菌が顕著に減少し，腸内細菌叢の多様性の低下傾向も認められた．妊娠動物を用い，胎子への移行量を含むADME（吸収・分布・代謝・排泄）を求め，基本的なToxicokinetics / Dynamicsを明らかにした．
組織レベルでの評価：海馬歯状回，手綱核のc-fos陽性細胞数は雄のみで有意に増加した．視床下部弓状核におけるERα発現量の変化が認められた．CLOの亜慢性投与による覚醒下マウスの脳内神経細胞およびミクログリアの動的変化について二光子顕微鏡を用いて検証した結果，神経細胞の興奮性の質の変化が認められた．
細胞・分子レベルでの評価：視床下部弓状核におけるERα発現量の変化が認められた．胎子期曝露により，生殖細胞，上皮組織，卵胞，ホルモンの機能上昇，エストロゲン依存性乳癌，エストロゲン生合成，GnRHパスウェイの活性化が明らかとなった．
以上は，いずれも農薬評価書における無毒性量以下での結果であることを明記する．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
設定した本年度の研究実施計画を概ね完了することができた．
理由
当初計画通り，AOP（有害影響経路）の基礎データ取得のための基盤設備を整えることができ，データを得ることができた．4篇の主論文および5篇の関連論文が受理・掲載され，現在，さらに4篇を投稿準備中である．
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| 今後の研究の推進方策 |
①個体レベルでの評価，②組織レベルでの評価，③細胞・分子レベルでの評価，を継続する．
次年度は，親化合物のみならず，これまでほとんど検証されてこなかった代謝産物の定量的検証（メタボローム解析）から，哺乳動物におけるAOP（有害影響経路）を明らかにする．同時にネオニコチノイド曝露に起因する認知情動変容・発達神経毒性の診断バイオマーカーの確立を目指す．また，得られたバイオマーカー候補について，臨床研究へフィードバックし，生物学的モニタリングにより曝露との関係を明らかにする．さらに，AOP関連で次世代影響を明らかにする．
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