| 研究課題/領域番号 |
19H04295
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| 研究機関 | 横浜薬科大学 |
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研究代表者 |
埴岡 伸光 横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (70228518)
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| 研究分担者 |
須野 学 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (20621189)
香川 聡子 横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (40188313)
神野 透人 名城大学, 薬学部, 教授 (10179096)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 生活環境化学物質 / リスク評価システム / 異物応答因子 / フタル酸ビス(2-エチルヘキシル)（DEHP） |
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| 研究実績の概要 |
本研究は、化学物質のリスクをこれまでの概念にとらわれずに、異物応答因子（異物代謝酵素およびその転写制御因子）に着目して、実験動物の情報をヒトに直接外挿できる革新的な評価システムを構築することを目的とする。本年度は、フタル酸ビス(2-エチルヘキシル)（DEHP）の加水分解反応の種差（ヒト、サル、イヌ、ラット、マウス）を肝臓および小腸のミクロゾーム画分を用いてin vitro系で検討した。
DEHPは、シックハウス症候群の原因となり、また内分泌かく乱を惹起する可能性が示唆されている。本課題ではヒト、サル、イヌ、ラットおよびマウスの肝臓および小腸ミクロゾームのDEHPの加水分解活性を測定した。肝ミクロゾームによる加水分解反応は、ヒト、サルおよびマウスではMichaelis-Mentenモデル、イヌおよびマウスではHillモデルの速度論的挙動に従った。Km/S50値は、動物種間で類似していたが、Vmax値は約9倍の種差があった。CLint/CLmax値は、マウス＞イヌ＞サル≧ラット＞ヒトであった。
小腸ミクロゾームでは、ヒトおよびイヌではDEHPに対する加水分解活性は、認められなかった。サル、ラットおよびマウスの速度論的挙動は、いずれもHillモデルに従いは、動物種間で類似したS50値を示した。しかし、VmaxおよびCLint値に大きな種差（マウス＞ラット＞サル）が認められ、それらの値はそれぞれの動物種の肝臓ミクロゾームに比べて著しく低かった（約5～25%）
これらの結果より、肝臓および小腸ミクロゾームのDEHPに対する加水分解活性は、動物種間で大きく異なることが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度は、生活環境中の化学物質のモデルとして、内分泌かく乱作用を示すことが指摘されているDEHPに着目した。異物応答因子源としてヒト、イヌ、サル、ラットおよびマウスの肝臓および小腸のミクロゾームを用いた。これらのミクロゾームは、DEHPをはじめとしたフタル酸エステル化合物には生体に対して毒性化および解毒化の両生物活性を有すること、また加水分解反応に関与する酵素には分子的および機能的多様があることに基づいている。
DEHPの肝臓および小腸における加水分解反応は動物種間で大きく異なることを速度論的解析により明らかにした。これらの結果は、実験動物におけるDEHPの代謝の様相は、ヒトと相似しておらず、フタル酸エステル化合物などの内分泌かく乱作用を有する化学物質のリスク評価には加水分解酵素などの異物応答の特性を考慮して行わなければならないことを実証した。従って、本年度の検討およびそれらの成果は、本課題の当初の計画を概ね達成したものと考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
本年度の結果を踏まえて以下の研究課題を推進する。
１）DEHPの加水分解反応の個体差：ヒトにおける遺伝的および環境的要因に基づくDEHPに対する加水分解反応の個体差を明らかにするために、個人の肝ミクロゾームによるDEHPの加水反応について速度論的解析により検討を加える。
２）フタル酸ジブチル（DBP）の加水分解反応の種差：DBPはDEHPと同様にシックハウス症候群の原因となり、また内分泌かく乱を惹起する可能性が示唆されている。フタル酸エステル類の毒性に関する構造活性相関を解明するための一環として、DBPの加水反応の種差（ヒト、サル、ラット、マウス）を肝臓および小腸のミクロゾーム画分を用いてin vitro系で検討する。
３）ビスフェノールA（BPA）のグルクロン酸抱合反応の種差：BPAは、DEHPと同様に内分泌かく乱を惹起する可能性が示唆されている。BPAのグルクロン酸抱合反応の種差（ヒト、サル、ラット、マウス）を肝臓および小腸のミクロゾーム画分を用いてin vitro系で検討する。その成果は、環境汚染物質の毒性評価に有用な情報を提供するものと期待できる。
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