| 研究課題/領域番号 |
19H04446
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
西山 功一 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 准教授 (80398221)
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| 研究分担者 |
植村 明嘉 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (30373278)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 血管新生 / メカノバイオロジー / 伸展刺激 / ペリサイト / オンチップ |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、血流による血管内腔圧・壁伸展刺激が内皮細胞により感知・伝達され血管新生が抑制されるメカニズム、さらに、ペリサイトがその内腔圧・壁伸展刺激を調節することで血管新生を促進的に制御するメカニズムを明らかにする。そのために、令和1年度において、まず微小流体デバイス上で灌流可能な新生血管を細胞外基質内に3次元的に誘導するオンチップ血管新生モデル、さらに、血管内外から静水圧を付加することで内腔圧・壁伸展刺激を再現し、それらの血管新生への作用を解析する系を確立した。さらに同解析系を用いて、内腔圧上昇に伴う壁伸展刺激が血管伸長を抑制することを見出した。さらに、そのメカニズムとして、免疫組織学的解析および薬理学的・遺伝的介入による機能阻害解析を併用することで、内皮細胞壁伸展→Arp2/3複合体の先導端局在とアクチン重合の失敗→前後極性・方向性運動の異常という経路が明らかになった。現在、血管内皮細胞が血管壁伸展をどの様に感知しているのか、そのメカノセンシングメカニズムに関して解析を進め、その最終段階に入っている。メカノセンサー分子を、BARタンパクファミリーの中のいくつかの候補タンパクにこれまで絞り込みこむことができ、現在その機能的な関与に関して最終検討を行っている。一方で、血管新生枝の内皮細胞を囲むペリサイトの血管新生作用の解析も進めた。上述のオンチップモデルとマウス網膜血管新生モデルを使った解析にて、ペリサイトは血管の伸長を促進すること、さらに、血管枝や血管内腔径を小さく保つ作用があることがわかってきた。これらの結果から、血管新生において、ペリサイト は、血管枝や内腔径の過度な拡大を抑えて血管壁にかかる伸展張力を制御し、血管内皮細胞の方向性運動の効率を保つことで、枝の伸長に促進的に作用しているメカニズムが想定されてきた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の研究計画として挙げていた、血管新生オンチップモデルの構築、同モデルでの血管内腔圧・伸展刺激負荷システム、さらに同システムを用いて血管壁伸展による血管新生抑制作用とその分子メカニズムを見出した。内皮細胞による壁伸展センシングメカニズムの解析はまだ最終段階にとどまっているが、ほぼ研究は計画度通り順調に進捗していると判断した。また、当初計画していた、マウスin vivo血管新生モデルと2光子顕微鏡による生体イメージングシステムの確立は遅れているが、その一方、次年度に予定していた、オンチップ血管新生モデルを用いたペリサイトの血管新生促進作用メカニズムの解析が進んでおり、研究全体の進捗状況はほぼ順調と判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまで予定していた研究は計画通りに順調に進んでいるため、今後も当初の研究計画に沿った内容で研究を推進する。その際に、令和1年度で計画を進める予定であったがその遂行が遅れているマウスin vivoイメージングに関しても、次年度でより重点的に研究を推進していくことで、当初の計画通りもしくは以上のスピードで研究を推進していく予定である。
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