血流とペリサイトの協奏による血管新生メカノバイオロジー機構

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H04446
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 西山 功一 宮崎大学, 医学部, 教授 (80398221)
• 研究分担者: 梅本 晃正 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特任准教授 (50620225)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 血管新生 / メカノバイオロジー / 伸展刺激 / ペリサイト / オンチップ

研究実績の概要

一昨年度以来進めてきた研究において、オンチップモデル解析から、内皮細胞が血管内腔圧上昇に伴う細胞膜の伸展刺激を受けると血管伸長が抑制されることを見出し、それは、内皮細胞の前後極性と方向性運動の障害に起因していることを示した。さらに、内皮細胞膜が伸展を受けることで膜結合型BARタンパクTOCA-1およびCIP4が膜から解離し、Arp2/3複合体の先導端局在とアクチン重合の失敗により内皮細胞の前後極性形成が失われ、方向性運動が障害されるというメカノバイオロジー機構が明らかとし、本年度に論文化するに至った（Nat Commun, 2022）。
一方、昨年度まで進めてきたオンチップ血管新生モデルとマウス網膜血管新生の解析にて、ペリサイトは血管の伸長を促進し、血管径を小さく保つことがわかった。また、オンチップ血管新生におけるタイムラプス観察等から、ペリサイトは、血管径の過度な拡大を抑えて血管壁にかかる伸展張力を制御し、内皮細胞の方向性運動の効率性を保つことで、枝の伸長を促進する生体力学機構が示唆されてきた。さらに、ペリサイトの存在下では、血管壁周囲の細胞外基質、特に血管基底膜の硬度が上がり、血管径の過度な拡大が抑えられているしくみが明らかとなった。本年度は、2次元共培養系、オンチップ血管新生モデルおよびマウス網膜血管新生系を用いて、ペリサイトと内皮細胞の相互作用にて、内皮細胞からの血管基底膜の主成分である4型コラーゲンa1とa2の発現増強していることが示しされた。また内皮、ペリサイトから4型コラーゲン分解を抑えるTIMP3や4型コラーゲンとラミニンの架橋タンパクであるNidgen2の発現増強と相まって、血管基底膜が強固に形成される可能性が示唆されてきた。現在、論文化を進めている。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Mechanical loading of intraluminal pressure mediates wound angiogenesis by regulating the TOCA family of F-BAR proteins (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuge S, Nishiyama K, Arima Y, Hanada Y, Oguri-Nakamura E, Hanada S, Ishii T, Wakayama Y, Hasegawa U, Tsujita K, Yokokawa R, Miura T, Itoh T, Tsujita K, Mochizuki N, Fukuhara S.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 13(1) ページ: 2594
  • DOI: 10.1038/s41467-022-30197-8.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Murine neonatal ketogenesis preserves mitochondrial energetics by preventing protein hyperacetylation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Arima Y, Nakagawa Y, Takeo T, Ishida T, Yamada T, Hino S, Nakao M, Hanada S, Umemoto T, Suda T, Sakuma T, Yamamoto T, Watanabe T, Nagaoka K, Tanaka Y, Kawamura YK, Tonami K, Kurihara H, Sato Y, Yamagata K, Nakamura T, Araki S, Yamamoto E, Izumiya Y, Sakamoto K, Kaikita K, Matsushita K, Nishiyama K. et. al
  • 雑誌名: Nat Metab. 巻: 3(2) ページ: 196-210
  • DOI: 10.1038/s42255-021-00342-6.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cite Share Dysregulation of Amphiregulin stimulates the pathogenesis of cystic lymphangioma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida N, Yamamoto S, Hamashima T, Okuno N, Okita N, Horikawa S, Hayashi M, Dang TC, Nguyen QL, Nishiyama K, Makino T, Ishii Y, Tomihara K, Shimizu T, Shibuya M, Noguchi M, Sasahara M.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 118(19) ページ: e2019580118.
  • DOI: 10.1073/pnas.2019580118.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NFAT indicates nucleocytoplasmic damped oscillation via its feedback modulator. (2021)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu M, Ito T, Shimoji H, Komiya M, Miyamura Y, Nishiyama K, Suzuki T, Minami T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 571 ページ: 201-209.
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.07.072.
  • 査読あり
• [学会発表] 血管周囲細胞ペリサイトによる力学機序を介した血管新生促進機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西山功一
  • 学会等名: 第44回分子生物学会年会 ワークショップ
  • 招待講演
• [備考] 宮崎大学医学部 機能制御学講座 血管動態生化学分野 ホームページ
  • URL: http://kumamoto-ircms-nishiyama.jp
• [備考] 宮崎大学医学部 プレスリリース
  • URL: https://www.miyazaki-u.ac.jp/public-relations/20220510_06_press.pdf