| 研究課題/領域番号 |
19H04465
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
木村 剛 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 准教授 (10393216)
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| 研究分担者 |
中村 奈緒子 芝浦工業大学, システム理工学部, 助教 (70754878)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 生体材料 / バイオ界面 / 免疫シフト |
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| 研究実績の概要 |
腫瘍内では、がん増殖的かつ免疫抑制的な状態であるがん微小環境を形成していることが知られており、免疫監視を逃避した免疫抑制状態にある。この免疫抑制状態に強く関与する細胞の一つとして制御性T細胞（Treg細胞）が挙げられ、Treg細胞は正常組織に比べ腫瘍組織にて高い割合で集積している。近年では、この免疫抑制性の制御性T細胞を選択的に体内から物理的に除去することや新たに注入することが効果的であると考えられている。本研究課題では、Treg細胞を選択的にリクルート・捕獲する空洞性マテリアルを腫瘍近傍に留置することで、腫瘍からTreg細胞を空洞性材料にリクルート・捕獲し、腫瘍での免疫抑制状態を解除できるのではないかとの発想のもと、免疫抑制状態を解除する免疫シフトマテリアルを開発することを目的としている。本年度は、繊維性材料を用い、抗Treg抗体を固定化した免疫シフトマテリアルの合成およびそれを用いたin vitro・in vivoでの細胞捕獲および担がんマウスへの免疫マテリアルの移植評価に関する研究を実施した。繊維性材料の表面に細胞非接着性ポリマーをグラフト重合し、その側鎖に抗体を導入して、免疫シフトマテリアルを得た。抗Treg抗体固定化線維性材料では、Treg細胞の抗体を介した捕獲がin vitroおよびin vivoで確認できた。また、担がんマウス近傍へのTreg抗体固定化線維性材料の移植では、腫瘍の増大の抑制が示された。腫瘍の抑制メカニズムに関する詳細な検討が必要ではあるが、免疫シフトマテリアルの応用可能性が示された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究課題では、Treg細胞を選択的にリクルート・捕獲する空洞性マテリアルを腫瘍近傍に留置することで、腫瘍からTreg細胞を空洞性材料にリクルート・捕獲し、腫瘍での免疫抑制状態を解除できるのではないかとの発想のもと、免疫抑制状態を解除する免疫シフトマテリアルを開発することを目的としている。これを達成するために、当該年度は、（１）線維性材料を用いた免疫シフトマテリアルの合成とチューニングおよび（２）免疫シフトマテリアルのin vivo・in vivoでの細胞捕獲評価、（3）担がんマウスの作出と腫瘍増殖抑制の評価を計画した。（１）については、繊維性材料にTreg特異的に作用する抗体の固定化がある程度制御可能であったが、定量的解析が困難であった。（２）in vitroにおいて、Tregの高効率な捕獲が可能であったが、Treg以外の細胞の非特異的接着が示され、さらなる改良が必要と考えられた。In vivoにおいては、担がんマウスの近傍付近への免疫シフトマテリアルの留置において、腫瘍増殖の抑制が示された。以上より本年度の目的は概ね達成された。以上の研究の成果について学会等にて発表した。
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| 今後の研究の推進方策 |
次年度以降の推進方策として、（１）免疫シフトマテリアルの合成とチューニング、（２）in vitroおよびin vivoでの免疫シフトマテリアルへの細胞捕獲・移動の評価、（３）担がんマウスを用いた腫瘍抑制評価およびメカニズム解明について研究を実施する。詳細は以下に記す。
（１）Treg細胞の免疫シフトマテリアルの合成に関して、昨年度に引続き、細胞非接着性ポリマーをグラフト重合し、抗体をグラフト鎖に導入する手法にて行う。グラフト鎖の種類・分子量・導入量、抗体分子の導入量の至適化を検討する。特に、これまで用いてきたポリアクリル酸に加えMPCを共重合し、細胞付着性の低下による抗体特異的な捕獲の効率化を図る。また、繊維性材料に加え、多孔質材料を重点的に実施する。
（２）上記（１）で開発した免疫調節マテリアルを用いて、Treg細胞の移動を検討する。In vitro実験では、免疫調節マテリアルでの、Tregおよび腫瘍周辺に存在する複数の細胞の移動・捕獲について検討する。In vivo実験では、マウス皮下に免疫シフトマテリアルを埋植し、埋植量などの細胞移動に与える影響を検討し、得られた実験結果を（１）にフィードバックし、免疫シフトマテリアルを至適化する。
（３）担がんマウスの腫瘍近傍に免疫シフトマテリアルを埋植し、腫瘍サイズの計測、免疫シフトマテリアルへのTreg細胞の集積、腫瘍増殖抑制効果等について検討する。得られた結果を（１）（２）にフィードバックすることで最適化を検討する。また、免疫シフトマテリアル付近での免疫反応や固定化する抗体種を変更した際の腫瘍変化などを検討することで、免疫シフトマテリアルによる腫瘍抑制のメカニズムに関する知見を得る。
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