| 研究課題/領域番号 |
19H05458
|
|---|
| 研究機関 | 筑波大学 |
|---|
研究代表者 |
長崎 幸夫 筑波大学, 数理物質系, 教授 (90198309)
|
|---|
| 研究分担者 |
佐々木 茂貴 九州大学, 薬学研究院, 教授 (10170672)
丸山 達生 神戸大学, 工学研究科, 教授 (30346811)
池田 豊 筑波大学, 数理物質系, 助教 (70425734) [辞退]
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2019-04-23 – 2024-03-31
|
| キーワード | 自己組織化薬 / 抗酸化 / アミノ酸 / 短鎖脂肪酸 / オリゴ核酸 / 脂質ペプチド |
|---|
| 研究実績の概要 |
従来のビタミンや様々な抗酸化剤は低分子ゆえに正常細胞内のレドックス反応を破壊する重大な欠点があった。我々は自己組織能を持つ高分子に抗酸化剤を共有結合すると、正常細胞への取り込みが抑制されるために副作用を低減させ、炎症部位に集積して活性酸素種(ROS)を効果的に消去することを見出した。この成果は、低分子単独の薬理活性物質を自己組織化させることによって、低分子単独では得られない生体機能や治療効果を実現できる可能性を示すものである。これまでの有機合成による低分子医薬品の開発や、鍵と鍵穴を作用機序とする酵素や受容体をターゲットとするバイオ医薬品などに限界が見えるつつある中、本研究では「分子の組織体」を用いて、これまで困難とされてきた薬理活性を発現させるところにあり、この「分子の組織体による薬理活性」をこれまでにない作用機序に基づく新たな創薬概念として提唱する。目的を達成するために本研究では、wet系実験研究ならではの発見を大切にし、「多数分子が組織的・協同的に働く 」という概念を創薬分野に導入・確立することが本研究の最大の特徴である。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
2019年度はこれまでの自己組織化抗酸化剤の展開に加えて新たにアミノ酸や短鎖脂肪酸類の組織化薬の創出を行い、また隣接基効果、細胞内ゲル化を利用した創薬を以下のように進めた。高強度運動に対して抗酸化剤の効果は殆ど認められていなかったが、副作用を低減し、体内体内滞留性を向上させた自己組織化型抗酸化剤は運動能力を大幅に向上させた。たま、放射線による抗がん治療に対して自己組織化型抗酸化剤は治療効果を減じること無く副作用を減弱し、大幅に延命することを確認した。また、カテコールをベースとした新しい自己組織化抗酸化剤を設計し、潰瘍性大腸炎に効果のある事を実証した。これらの成果により3件の特許申請を行った。アミノ酸自己組織化薬に関しては特許出願前なので報告を控える。酪酸、プロピオン酸及び4-フェニル酪酸を基盤とした短鎖脂肪酸自己組織化薬を作成した。糖尿病、慢性肝障害、放射線治療増強、アンモニア血漿障害、がんへの効果を実証し、1件の特許出願を行った。
隣接基効果による選択反応では、前年度までにシチジンおよびアデノシン特異的に種々の構造の低分子を導入することに成功している。これらを大量合成し、真核生物in vitro 翻訳系での効果を検証した。
細胞内分子組織化による制御ではこれまでがん細胞内亢進酵素であるキナーゼ応答性ペプチド脂質を開発している。これを用いて動物実験を行い、効果の検証を行った。またさらに、従来の代表的な抗ガン剤である分子標的薬で問題となった薬剤耐性ガンに対する効果の検証を行った。
|
| 今後の研究の推進方策 |
2019年にスタートした本プロジェクトは順調に展開し、2020年春には分担者とともに検討会を行い、目標に向かって進んで来た。しかしながら2020年に入り新型コロナウイルスによる緊急事態宣言下、学生の登校が禁止され、動物実験施設やラジオアイソトープセンターが数ヶ月にわたり閉鎖されたため、重大な影響を受けた。これは閉鎖された数ヶ月にとどまらず、スタートが遅れた学生は通常の実験期間が極めて限られたために影響は年単位に及ぶ。このような状況にもかかわらず、博士研究員や支援員の協力の下、論文発表や特許取得など、順調に進み、上述した報告のように、様々な成果がでつつある。施設の閉鎖等で、細かいデータが十分に整っておらず、まだ論文投稿にまで至らないテーマもあるが、次年目以降、成果を上げまとめ、発表していく予定である。
|
