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2019 年度 実績報告書

希少・複雑天然物の大量合成可能な短工程合成による天然物を超える生物活性創出

研究課題

研究課題/領域番号 19H05630
研究機関東北大学

研究代表者

林 雄二郎  東北大学, 理学研究科, 教授 (00198863)

研究期間 (年度) 2019-06-26 – 2024-03-31
キーワード天然物 / 全合成 / 有機触媒 / 不斉触媒反応
研究実績の概要

本研究では、興味ある生物活性を有するが、入手困難であり複雑構造を有する未開拓な希少天然物を標的化合物とし、革新的な触媒・反応・方法論を用いた、先進的かつ実用的な手法で短工程にて合成を行い、大量合成法を確立することを目的に研究を行う。初年度は、プロスタグランジンの効率的な合成とアンフィジノライド NのC1-C13部位の部分合成について検討を行った。
プロスタグランジンはシクロペンタノン骨格を有する強力な生理活性物質であり、プロスタグランジンの誘導体は医薬品として臨床で使用されている。超微量で生物活性を示す重要な化合物であり、従来法よりも効率的な合成法の開発が望まれている。Coreyラクトンを経由する合成手法が一般的であるが、Coreyラクトンの合成には多くの工程を必要とする問題がある。有機触媒を用いたワンポット反応を基盤として、Coreyラクトンの短工程合成を行った。
一方、アンフィジノライド Nは渦鞭毛藻から単離された強力な抗腫瘍活性を持つ天然物であり、抗癌剤の新規リード化合物として世界的に注目を集めている。多数の不斉点と、酸・塩基に不安定なエポキシアルケン部位を有する本化合物の合成は困難であり、世界中で全合成研究が活発に行われているにも関わらず、未だに全合成の報告はない。アンフィジノライド Nの世界初の全合成を目指して、その全合成に挑戦する。アンフィジノライド Nを大きく3つの部分にわけ、初年度はC1-C13部位の立体選択的合成を目的として研究を行った。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

Coreyラクトンの単工程合成について:
我々はすでにdiphenylprolinol trimethylsilyl ether (Jorgensen-Hayashi触媒)を用いるα,β-不飽和アルデヒドとケトンの不斉触媒マイケル反応を見出している。この反応を基盤に、β-シロキシプロペナールとethyl 4-oxo-2-pentenoateに我々の触媒を加えると、ドミノMichael/Michael反応が進行し、光学活性5員環骨格を構築することに成功し、以後の変換で5ポットでのCoreyラクトンの合成を行った。さらにワンポット化を試みたところ、全ての工程を一つの反応容器で行うことに成功し、しかも全ての反応時間が152分である効率的合成を達成できた。
アンフィジノライド Nについて:
アンフィジノライド N のC1-C13 unitの合成を検討した。C1-C13 unitをC1-C8 unit、C9-C13 unitに分けた。C1-C8 unitはβ-アルコキシアルデヒドとグリオキシル酸エチルとの我々が開発したdiarylprolinol触媒を用いる不斉アルドール反応、引き続くWittig反応によりC3-C8 unitを合成した。その後エポキシ環の生成、ジアステレオ選択的なSharpless epoxidation、ジアステレオ選択的なEvans-aldol反応を利用して、立体選択的に合成した。C9-C13 unitはプロパナールとグリオキシル酸エチルとの我々の開発した不斉アルドール反応、引き続きWittig反応により炭素鎖を導入し、2重結合を酸化的に切断し、生じたアルデヒドをジチアンで保護してC9-C13 unitを合成した。合成したC1-C8 unitとC9-C13 unitをジチアンカップリング反応で連結してC1-C13 unitを立体選択的に合成することに成功した。

今後の研究の推進方策

プロスタグランジンの合成について:我々はプロスタグランジンの重要合成中間体であるCoreyラクトンの短工程合成に成功したが、さらに本合成で見出した不斉触媒[3+2]付加環化反応を利用して、重要なプロスタグランジン誘導体の合成に展開する。ラタノプロストはプロスタグランジンの中で最も売上高の大きい緑内障治療薬である。この化合物の効率的な合成法の確立を目指す。またPGI2の類縁体であるクリンプロストは血小板凝縮阻害作用、血管拡張作用を示す化合物でビシクロ[3.3.0]オクテンを基本骨格とする。この骨格も我々の開発した[3+2]付加環化反応で合成できるものと考え、その全合成を行う。
アンフィジノライド Nについて:アンフィジノライド NをC1-C13, C14-C16, C17-C29の3つの部位に分けて、それぞれを連結する合成ルートで全合成を行う計画である。C1-C13部位の立体選択的合成に成功したので、まずはこの部位の量的供給を行う。次に、C17-C29部位の合成に関して検討を行う。この部位に関して、すでに検討を開始しており、その合成を行うことができたが、大量合成に不向きな反応があり、必要量の供給が難しい。合成ルートの改良を行い、この部位を必要量合成する。
アンポテリシンBについて:2年目からはアンポテリシンBの合成に関して、検討を開始する。アンポテリシンBは38員環ポリエンマクロリドで、真菌細胞膜と反応し殺菌作用を示す一方、動物細胞膜とも親和性を有することから重篤な副作用を引き起こす場合がある。活性と毒性の量的な違いが少なく、安全性の高い類縁体の創製が望まれている。巨大かつ多くの不斉点を有し、その全合成は困難である。ポリオール部位を我々の開発した有機触媒を用いるアルドール反応を基盤として立体選択的に合成し、その全合成を試みる。

  • 研究成果

    (19件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (15件) (うち国際学会 5件、 招待講演 4件) 図書 (1件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Pot and time economies in the total synthesis of Corey lactone2020

    • 著者名/発表者名
      Umekubo Nariyoshi、Suga Yurina、Hayashi Yujiro
    • 雑誌名

      Chemical Science

      巻: 11 ページ: 1205~1209

    • DOI

      10.1039/C9SC05824A

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Diarylprolinol‐Mediated Asymmetric Direct Cross‐Aldol Reaction of α,β‐Unsaturated Aldehyde as an Electrophilic Aldehyde2019

    • 著者名/発表者名
      Hayashi Yujiro、Nagai Kaito、Umemiya Shigenobu
    • 雑誌名

      Chemistry ? An Asian Journal

      巻: 14 ページ: 4146~4149

    • DOI

      10.1002/asia.201901236

    • 査読あり
  • [学会発表] Organocatalyst in Pot Economical Synthesis2020

    • 著者名/発表者名
      林 雄二郎
    • 学会等名
      Pfizer Endowment lecture & Prof. D. K. Banerjee Memorial Award Lecture & Prof. A. Srikrshana Memorial Award lecture, IIS Bangalore
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Time Economical Synthesis of Biologically Active Molecules2020

    • 著者名/発表者名
      林 雄二郎
    • 学会等名
      An International Symposium on Changing Paradigms in Process Innovation, Dr. Reddy’s Institute of Life Sciences, University of Hyderabad
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Organocatalyst in Pot Economical Synthesis2020

    • 著者名/発表者名
      林 雄二郎
    • 学会等名
      International Conference on Recent Trends in Catalysis 2020, National Institute of Technology Calicut, Calicut, India
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 有機触媒を用いた最近の進歩2019

    • 著者名/発表者名
      林 雄二郎
    • 学会等名
      第36回有機合成化学セミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] Access to trisubstituted piperidines using an organocatalyst-mediated asymmetric conjugate addition of aldehydes and β-substituted-α-cyano ethyl acrylates as a key step2019

    • 著者名/発表者名
      Odoh Amaechi Shedrack, Nektarios Kranidiotis Hisatomi, Hayashi, Yujiro
    • 学会等名
      27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress (ISHC), Rohm theater Kyoto and Miyakomesse, Kyoto
    • 国際学会
  • [学会発表] A new methodology to constructing axially chiral biaryls using organocatalyst2019

    • 著者名/発表者名
      Seitaro Koshino, Akira Takikawa, Keichi Ishida, Eunsang Kwon, Tohru Taniguchi, Kenji Monde, Yujiro Hayashi
    • 学会等名
      27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress (ISHC), Rohm theater Kyoto and Miyakomesse, Kyoto
    • 国際学会
  • [学会発表] 2つの第二級アミン触媒を用いたα,β-不飽和アルデヒドとケトンとの直接的不斉マイケル反応の開発2019

    • 著者名/発表者名
      照沼敬洋、楳窪成祥、林雄二郎
    • 学会等名
      第36回有機合成化学セミナー、長良川国際会議場、岐阜
  • [学会発表] Asymmetric Total Synthesis of Latanoprost Using Organocatalysts2019

    • 著者名/発表者名
      河内元希, 梅宮茂伸, 谷口透, 門出健次, 林雄二郎
    • 学会等名
      2019年度 化学系協会東北大会、山形大学小白川キャンパス
  • [学会発表] 有機触媒反応生成物の中心不斉を利用した軸不斉ビアリールの合成2019

    • 著者名/発表者名
      滝川彬、越野晴太郎、石田圭一、谷口透、門出健次、權垠相、林雄二郎
    • 学会等名
      第34回有機合成化学若手研究者仙台セミナー、東北大学 青葉サイエンスホール、仙台
  • [学会発表] Development of Polymer Supported Diphenylprolinol Alkyl ether2019

    • 著者名/発表者名
      Shusuke Hattori, Seitaro Koshino, Yujiro Hayashi
    • 学会等名
      第12回有機触媒シンポジウム、京都大学藤多記念ホール、京都
  • [学会発表] Asymmetric vinylogous Michael reaction between α,β-unsaturated aldehyde and 2-acetylcyclohexenone catalyzed by organocatalyst2019

    • 著者名/発表者名
      Yurina, Suga, Nariyoshi Umekubo, Yujiro Hayashi
    • 学会等名
      第12回有機触媒シンポジウム、京都大学藤多記念ホール、京都
  • [学会発表] Enantiodivergent synthesis of axially chiral biaryls from organocatalyst mediated domino reaction products2019

    • 著者名/発表者名
      KOSHINO, Seitaro; KWON, Eunsang; TANIGUCHI, Tohru; MONDE, Kenji; HAYASHI, Yujiro
    • 学会等名
      日本化学会第100春季年会、東京理科大学野田キャンパス
  • [学会発表] One-pot synthesis of Corey lactone in 150-minutes and total synthesis of latanoprost2019

    • 著者名/発表者名
      UMEKUBO, Nariyoshi; HAYASHI, Yujiro
    • 学会等名
      日本化学会第100春季年会、東京理科大学野田キャンパス
  • [学会発表] Development of polymer supported diphenylprolinol type organocatalyst2019

    • 著者名/発表者名
      HATTORI, Shusuke; KOSHINO, Seitaro; UOZUMI, Yasuhiro; HAYASHI, Yujiro
    • 学会等名
      日本化学会第100春季年会、東京理科大学野田キャンパス
  • [学会発表] Asymmetric vinylogous Michael reaction between a,b-unsaturated aldehyde and 2-acetylcyclohexenone catalyzed by organocatalyst2019

    • 著者名/発表者名
      SUGA, Yurina; UMEKUBO, Nariyoshi; HAYASHI, Yujiro,
    • 学会等名
      日本化学会第100春季年会、東京理科大学野田キャンパス
  • [図書] 有機触媒を用いたビアリール型軸不斉化合物の新規合成法の開発2019

    • 著者名/発表者名
      林 雄二郎
    • 総ページ数
      9
    • 出版者
      化学工業
  • [産業財産権] シクロペンタン化合物の製造方法、ラクトン化合物の製造方法、ジオール化合物の製造方法、および化合物2019

    • 発明者名
      林 雄二郎、楳窪成祥、須賀友梨奈
    • 権利者名
      林 雄二郎、楳窪成祥、須賀友梨奈
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2019-187643

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公開日: 2021-12-27  

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