脊椎動物の季節適応機構の解明とその応用

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H05643
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 吉村 崇 名古屋大学, 生命農学研究科(WPI), 教授 (40291413)
• 研究分担者: 大川 妙子 (西脇妙子) 名古屋大学, 生命農学研究科, 准教授 (30432230) ; 中根 右介 名古屋大学, 生命農学研究科(WPI), 特任講師 (40792023) [辞退] ; 大竹 愛 (四宮愛) 大学共同利用機関法人自然科学研究機構(新分野創成センター、アストロバイオロジーセンター、生命創成探究, 生命創成探究センター, 特任助教 (60452067) ; 中山 友哉 名古屋大学, 高等研究院(農), 特任助教 (30866661)
• 研究期間 (年度): 2019-06-26 – 2024-03-31
• キーワード: 光周性 / 季節適応 / メダカ / ケミカルゲノミクス

研究実績の概要

動物は毎年繰り返される環境の季節変化により良く適応するために、日長や温度などの季節変化を手がかりとして様々な生理機能や行動を変化させている。またヒトの様々な疾患が冬季に重症化することが知られているが仕組みはわかっていない。本研究では動物の巧みな季節適応機構を明らかにするとともに、それを制御する分子を開発することを目的としている。まず、高緯度と低緯度に由来し、臨界日長の異なるメダカにおいて、QTL解析、集団遺伝学的解析、遺伝子発現解析を実施することで候補遺伝子を絞り込み、ゲノム編集で変異体を作出した。また、臨界温度を制御すると考えられたリン酸化酵素について、円偏光二色性スペクトル測定を用いて熱安定性を評価するとともに、酵素活性を測定し、過剰発現変異体を作出した。年周リズムを駆動する分子機構の解明においては、屋外の自然条件下で飼育したメダカを用いて年周変動する遺伝子を約3400個抽出し、季節ごとに発現変動するホルモン遺伝子を同定するとともに、バイオインフォマティクス解析により、季節ごとに変動する情報伝達経路を明らかにした。行動実験により、冬になるとメダカの社会性が低下し、不安様行動が増加することを明らかにした。メダカの脳において、オミクス解析を行ったところ、うつ病と関連する複数の因子が季節変動していることが明らかになった。さらにケミカルゲノミクスにより、メダカの冬季のうつ様行動を改善するセラストロールを発見するとともに、NRF2抗酸化経路が関与することを明らかにした。また、冬季うつ病患者では冬季にのみ、目の光感受性が低下し、これが冬季うつ病のリスクを高めることが指摘されていたが、その仕組みは不明であった。マウスをモデルとして冬季の目の光感受性の低下をもたらす原因遺伝子Thを明らかにするとともに、ドパミン受容体のアゴニストによって目の光感受性を改善できることを示した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究１については当初の計画どおり、研究が進展しており、期待どおりの成果が見込まれる。研究２については注目していた二つの候補遺伝子のうちの一つの機能解析を当初の計画どおり行った。その結果、この候補遺伝子は臨界温度の決定に関与していないことが明らかになったが、過剰発現変異体の表現型解析を行ったところ、夏の高温適応に関与している可能性が示唆されているため、引き続き解析を進めている。現在、もう一つの候補遺伝子の機能解析に着手しており、概ね順調に研究が進展している。研究３についても季節変動遺伝子を抽出し、様々な生理機能の季節変化を生み出すホルモン遺伝子や情報伝達経路を明らかにできた。研究４については創薬モデルとして注目を集めているメダカに、ケミカルゲノミクスのアプローチを適用することで、冬季のうつ様行動を改善するセラストロールを見出すとともに、その作用機序を解明した。さらに冬季うつ病患者においてはうつを発症する冬季にのみ、目の光感受性が低下することが知られていたが、マウスを用いて冬季の目の光感受性の低下の仕組みを明らかにするとともに、介入への道筋を作った。このように、予定通り概ね順調に進展している。

今後の研究の推進方策

研究１については、候補遺伝子として絞り込んだ遺伝子についてCRISPR-Cas9法により、変異体を作出している。今後、F2世代のホモ型個体を作出し、臨界日長に及ぼす影響を検討していく。研究２については、もう一つの候補遺伝子と臨界温度との関係を明らかにしていく。研究３については、2年間の時系列試料を用いたRNA-seq解析と、バイオインフォマティクス解析により、季節変動遺伝子を同定しているため、季節変動遺伝子の発現リズムを駆動する発現制御機構を明らかにする。研究4についてはマウスの脳においても冬季に発現変動する遺伝子を見出している他、季節応答の性差をもたらすと考えられる遺伝子も見出しているため、これらの遺伝子の機能を検証する。また、魚類、げっ歯類でヒトを外挿できるのか、という議論をふまえ、マカクザルもモデルとしながら、季節適応の分子機構を解明する。

研究成果

• [国際共同研究] シカゴ大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: シカゴ大学
• [国際共同研究] マンチェスター大学(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: マンチェスター大学
• [国際共同研究] ウプサラ大学(スウェーデン)
  • 国名: スウェーデン
  • 外国機関名: ウプサラ大学
• [国際共同研究] ソウル大学(韓国)
  • 国名: 韓国
  • 外国機関名: ソウル大学
• [雑誌論文] Photoperiodic regulation of dopamine signaling regulates seasonal changes in retinal photosensitivity in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Okimura Kousuke、Nakane Yusuke、Nishiwaki-Ohkawa Taeko、Yoshimura Takashi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 1843
  • DOI: 10.1038/s41598-021-81540-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Seasonal changes in NRF2 antioxidant pathway regulates winter depression-like behavior (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakayama T, Okimura K, Shen J,Guh YJ, Tamai TK,Shimada A, Minou S, Okushi Y, Shimmura T, Furukawa Y, Kadofusa N, Sato A, Nishimura T, Tanaka M, Nakayama K, Shiina N, Yamamoto N, Loudon AS, Nishiwaki-Ohkawa T, Shinomiya A, Nabeshima T, Nakane Y, Yoshimura T
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 117 ページ: 9594～9603
  • DOI: 10.1073/pnas.2000278117
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Light and Hormones in Seasonal Regulation of Reproduction and Mood (2020)
  • 著者名/発表者名: Chen Junfeng、Okimura Kousuke、Yoshimura Takashi
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 161 ページ: 1～8
  • DOI: 10.1210/endocr/bqaa130
  • 査読あり
• [学会発表] 比較生物学から迫る脊椎動物の季節適応機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉村崇
  • 学会等名: 第68回日本生態学会
  • 招待講演
• [学会発表] Seasonal clock: Towards the understanding of human seasonal clocks (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura T
  • 学会等名: The 12th Sleep Respiration Forum online from Barcelona
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 冬季のうつ様行動の分子基盤の解明に向けて：春告げホルモンTSHの発見のその後 (2020)
  • 著者名/発表者名: 吉村崇
  • 学会等名: 第63回日本甲状腺学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 脊椎動物の季節適応機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 吉村崇
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
  • 招待講演