| 研究課題/領域番号 |
19H05649
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
山本 雅之 東北大学, 医学系研究科, 教授 (50166823)
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| 研究分担者 |
田口 恵子 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (20466527)
鈴木 隆史 東北大学, 医学系研究科, 講師 (70508308)
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| 研究期間 (年度) |
2019-06-26 – 2024-03-31
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| キーワード | ストレス応答 |
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| 研究実績の概要 |
私たちは常に外界からのストレスに曝されており、それに対する応答は生体の恒常性維持に必須である。酸素、紫外線、大気や食物中の化学物質などが重要な環境由来ストレスとなっているが、これらのストレス因子の増加は生体内レドックスバランスの撹乱を招来し、多くの疾患の共通基盤を形成している。超高齢化社会での健康長寿を実現するためには、生体の酸化ストレス応答機構全容の理解とその制御メカニズムの詳細な解明が極めて重要である。本研究では、生体の酸化ストレス応答機構において中心的な役割を果たしているKEAP1-NRF2制御系の機能メカニズムの解明に挑むとともに、ストレス関連疾患の予防・治療に対する同制御系の貢献を明らかにする。特に、生体がKEAP1を利用して過剰な酸素によるストレスを感知するメカニズムとそのストレス感知が生体防御遺伝子群の発現の変化を惹起するメカニズムの解明に挑戦する。
当該年度は、国際宇宙ステーション長期滞在から帰還したマウスの詳細な解析を行った結果、NRF2が宇宙環境における代謝変化に重要な役割を果たしていることが明らかになった。特に、宇宙滞在がリン脂質やコレステロールの濃度を上昇させる一方で、中性脂肪濃度を低下させることが明らかとなった。また、各種組織の遺伝子発現量を調べたところ、それぞれの組織で脂質を調節する遺伝子の発現量が変化していることが明らかになった。本研究成果は、Commun Biol誌に報告した。
また、核磁気共鳴法によりKEAP1とNRF2の2つのモチーフの結合状態を同時に観測することに成功した。KEAP1-NRF2タンパク質間相互作用を阻害する低分子の添加によりNRF2のLatchに相当する結合モチーフがKEAP1から解離することが観測され、Hinge & Latchモデルの証明に成功した。本研究成果は、Commun Biol誌に報告した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
計画通り、遺伝子改変動物の解析および構造解析など順調に進んでいる。
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| 今後の研究の推進方策 |
1.KEAP1-NRF2制御系による酸化ストレス感知メカニズムの解明。 KEAP1による酸化ストレスセンサーの機能解析について、含セレンタンパク質合成破綻マウスを用いて個体レベルの検証を実施し、その生理的重要性を実証する。
2. KEAP1-NRF2系の動的な構造・機能連関の解明。クライオ電子顕微鏡法およびX線結晶構造解析によるKEAP1-CUL3複合体の構造解析を行う。
3.NRF2活性に対する介入に基づく健康長寿戦略の確立と有効性検証。1)アルツハイマーモデルマウスにNRF2誘導剤を投与してその病態改善効果を調べる。すでにいくつかのNRF2誘導剤において有効な改善効果が確認されており、更なる検証を進める。 2)関節炎モデルマウスを用いてNRF2誘導剤投与あるいはKEAP1抑制によりその病態改善効果を調べる。 3)IL6-LucマウスおよびKEAP1ノックダウン(NRF2活性化)IL6-Lucマウスを2023年に予定している国際宇宙ステーション滞在実験に向けて適合性試験などを行い、打ち上げマウスの準備を進める。
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