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私たちは常に外界からのストレスに曝されており、それに対する応答は生体の恒常性維持に必須である。酸素、紫外線、大気や食物中の化学物質などが重要な環境由来ストレスとなっているが、これらのストレス因子の増加は生体内レドックスバランスの撹乱を招来し、多くの疾患の共通基盤を形成している。超高齢化社会での健康長寿を実現するためには、生体の酸化ストレス応答機構全容の理解とその制御メカニズムの詳細な解明が極めて重要である。本研究では、生体の酸化ストレス応答機構において中心的な役割を果たしているKEAP1-NRF2制御系の機能メカニズムの解明に挑むとともに、ストレス関連疾患の予防・治療に対する同制御系の貢献を明らかにする。特に、生体がKEAP1を利用して過剰な酸素によるストレスを感知するメカニズムとそのストレス感知が生体防御遺伝子群の発現の変化を惹起するメカニズムの解明に挑戦する。 当該年度は、最終年度であり、研究成果を論文発表することができた。特に、扁平上皮がんで多くみられるNRF2遺伝子の体細胞変異を模倣する遺伝子改変マウスを新たに作製することに成功した。このマウスを用いて、KEAP1変異とNRF2変異が扁平上皮細胞に与える影響を調べたところ、いずれの変異もNRF2活性化を引き起こすにも関わらず、KEAP1変異と比べてNRF2変異が扁平上皮の生存に有利に働くことを明らかにした。この発見は、扁平上皮がんにおけるNRF2変異が多く発生することの原因と考えられた。本研究成果は、Cell Reports誌に報告した。
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