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2020 年度 実績報告書

病原性免疫記憶の成立機構の解明 -難治性炎症疾患の病態の理解へ-

研究課題

研究課題/領域番号 19H05650
研究機関千葉大学

研究代表者

中山 俊憲  千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (50237468)

研究分担者 池原 譲  千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (10311440)
研究期間 (年度) 2019-06-26 – 2024-03-31
キーワードアレルギー・ぜんそく / 病原性免疫記憶 / 組織常在性T細胞 / iBALT
研究実績の概要

「生体にとって有害な(Pathogenic)免疫記憶T細胞が分化し長期間維持される分子機構」をクロマチンレベルおよび生体レベルで解明することを目的として、次の3つの解析を行った。
(1)線維化誘導-Pathogenic記憶T細胞を解析した結果、この細胞集団は、肺の間質中に一定期間定住するいわゆる“組織常在性”の特徴を有していることを明らかにした。さらに、慢性炎症で誘導された線維化組織には制御性T細胞が誘導され、この制御性T細胞集団が線維化誘導-Pathogenic記憶T細胞によって引き起こされる組織線維化を抑制することを明らかにした。
トライソラックス分子群の一つであるCxxc1が、Th2細胞の分化後期で発現が再上昇する遺伝子群を特異的に制御することが明らかになった。さらにCxxc1が欠損したTh2細胞では、IL-5をはじめとする炎症性サイトカインを過剰産生するPathogenicなTh2細胞が誘導され、組織線維化を伴うアレルギー性気道炎症の増悪が引き起こされることを明らかにした。
(2)多重免疫染色と共焦点レーザー顕微鏡を用いた免疫組織学的解析と平行する形で、走査型電子顕微鏡を用いて、上皮細胞の細胞外マトリックス、好酸球によって増生してくる線維細胞の細胞外マトリックス、線維芽細胞の増生や、平滑筋の肥大化などを指標に解析を行った。
(3)好酸球性副鼻腔炎の患者1例から鼻腔内に発生したポリープを採取し、そこから記憶CD4 T細胞(CD4+CD5RO+細胞)を調整した。この細胞のSingle cell RNA-sequence解析を行ったところ、様々な機能集団に分けることができた。現在、ヒトにおける組織線維化-Pathogenic T細胞をはじめとする病原性ヘルパーT細胞の特徴やマウスとの異同について、in silicoの解析を進めている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

線維化誘導-Pathogenic記憶T細胞の性質を明らかにする目的で、Aspergillus fumigatus抗原の反復曝露で誘導したマウス肺線維化モデルを独自に確立した。この肺に誘導されたPathogenic記憶CD4T(tissue resident memory CD4 T; CD4 Trm)細胞集団は、肺の間質中に一定期間定住するいわゆる“組織常在性”の特徴を有していることを明らかにした(Ichikawa et al., Nature Immunol., 2019)。これは当初の計画にはなく、想定を超える進展であり、期待以上の研究成果であった。Trmについてはその詳細に不明な点が多いが、今回我々は、RNA-SequencingやATAC-Sequencingというゲノムワイドな解析を駆使して、線維化を起こした肺組織に常在するCD4 Trm細胞のtranscriptomeおよびregulomeを世界で初めて報告しており、その学術的価値は高いと考えられる。
トライソラックス分子群の一つであるCxxc1が、Th2細胞の分化過程において、分化後期で発現が再上昇する遺伝子群における遺伝子発現を特異的に制御することを明らかにした。Cxxc1欠損Th2細胞は、過剰な炎症性サイトカイン産生を伴ったPathogenic Th2細胞へ分化してしまうことから、Cxxc1は、Th2細胞分化を制御し、Pathogenic Th2細胞へ分化することを防ぐために重要なepigenetic modulatorであることがわかった(Kiuchi et al, J Exp Med., 2021)。本研究は、これまで不明であったPathogenic Th2細胞の分化におけるエピジェネティックな制御機構を明らかにした。
以上、着実な研究進展が認められており、当初の計画以上に進展している。

今後の研究の推進方策

(1)病原性記憶CD4T細胞は組織常在性の特徴を持つことが明らかになったことから、Single cell RNA-seqやエピゲノム・トランスクリプトームといった網羅的解析を駆使することで組織常在性記憶CD4T細胞の新規誘導機能分子の同定を目指す。候補遺伝子が得られた際にはその遺伝子改変マウスを作成し、組織常在性記憶CD4T細胞の維持や機能発現にどのような影響を与えるのか検討を行う。またポリコーム分子群の1つであるEzh2やトライソラックス分子群の1つであるCxxc1のコンディショナルノックアウトマウスなどを用いて線維化誘導-pathogenic記憶Th2細胞などの機能維持のメカニズムを解析する。
(2)我々が確立した「肺内に誘導される線維化組織近傍に異所性リンパ組織(iBALT)が形成されるマウスの実験系」を用いて、肺内のiBALTの形成と好酸球性炎症、気道のリモデリング、肺組織の線維化の連関について、炎症初期・炎症ピーク期・炎症消退期にわけて免疫組織学的手法と走査顕微鏡を用いた解析を行う。
(3)すでに得られた好酸球性副鼻腔炎のポリープ内の記憶CD4T細胞についてin silicoにおける解析を引き続き継続する。マウスで同定されたIL-5産生Pathogenic記憶CD4T細胞、線維化誘導Pathogenic記憶CD4T細胞または組織常在性CD4T細胞の特徴と比較し、その分化経路についての解析を行う。

  • 研究成果

    (27件)

すべて 2021 2020 その他

すべて 国際共同研究 (3件) 雑誌論文 (19件) (うち国際共著 2件、 査読あり 11件、 オープンアクセス 10件) 学会発表 (3件) (うち招待講演 3件) 図書 (1件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] NIH/La Jolla Institute for Immunology(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      NIH/La Jolla Institute for Immunology
  • [国際共同研究] University of South Australia/SAHMRI(オーストラリア)

    • 国名
      オーストラリア
    • 外国機関名
      University of South Australia/SAHMRI
  • [国際共同研究] Johannes Gutenberg University Mainz/DRFZ(ドイツ)

    • 国名
      ドイツ
    • 外国機関名
      Johannes Gutenberg University Mainz/DRFZ
  • [雑誌論文] Orally desensitized mast cells form a regulatory network with Treg cells for the control of food allergy2021

    • 著者名/発表者名
      Takasato Y, Kurashima Y, Kiuchi M, Hirahara K, Murasaki S, Arai F, Izawa K, Kaitani A, Shimada K, Saito Y, Toyoshima S, Nakamura M, Fujisawa K, Okayama Y, Kunishima J, Kubo M, Takemura N, Uematsu S, Akira S, Kitaura J, Takahashi T, Nakayama Toshinori, Kiyono H.
    • 雑誌名

      Mucosal Immunology

      巻: 14(3) ページ: 640~651

    • DOI

      10.1038/s41385-020-00358-3

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] CD1d expression in glioblastoma is a promising target for NKT cell-based cancer immunotherapy2021

    • 著者名/発表者名
      Hara Ayaka, Koyama-Nasu Ryo, Takami Mariko, Toyoda Takahide, Aoki Takahiro, Ihara Fumie, Kobayashi Masayoshi, Hirono Seiichiro, Matsutani Tomoo, Nakayama Toshinori, Iwadate Yasuo, Motohashi Shinichiro
    • 雑誌名

      Cancer Immunology, Immunotherapy

      巻: 70(5) ページ: 1239~1254

    • DOI

      10.1007/s00262-020-02742-1

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Memory-type pathogenic TH2 cells and ILC2s in type 2 allergic inflammation2021

    • 著者名/発表者名
      Hirahara Kiyoshi、Aoki Ami、Kiuchi Masahiro、Nakayama Toshinori
    • 雑誌名

      Journal of Allergy and Clinical Immunology

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1016/j.jaci.2021.02.006

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Pathogenic helper T cells2021

    • 著者名/発表者名
      Hirahara Kiyoshi、Aoki Ami、Nakayama Toshinori
    • 雑誌名

      Allergology International

      巻: 70 ページ: 169~173

    • DOI

      10.1016/j.alit.2021.02.001

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Myosin Light Chain 9/12 Regulates the Pathogenesis of Inflammatory Bowel Disease2021

    • 著者名/発表者名
      Yokoyama Masaya、Kimura Motoko Y.、Ito Toshihiro、Hayashizaki Koji、Endo Yukihiro、Wang Yangsong、Yagi Ryoji、Nakagawa Tomoo、Kato Naoya、Matsubara Hisahiro、Nakayama Toshinori
    • 雑誌名

      Frontiers in Immunology

      巻: 11 ページ: -

    • DOI

      10.3389/fimmu.2020.594297

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] The Cxxc1 subunit of the Trithorax complex directs epigenetic licensing of CD4+ T cell differentiation2021

    • 著者名/発表者名
      Kiuchi Masahiro、Onodera Atsushi、Kokubo Kota、Ichikawa Tomomi、Morimoto Yuki、Kawakami Eiryo、Takayama Naoya、Eto Koji、Koseki Haruhiko、Hirahara Kiyoshi、Nakayama Toshinori
    • 雑誌名

      Journal of Experimental Medicine

      巻: 218 ページ: -

    • DOI

      10.1084/jem.20201690

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Eosinophils: Cells known for over 140 years with broad and new functions2021

    • 著者名/発表者名
      Aoki Ami、Hirahara Kiyoshi、Kiuchi Masahiro、Nakayama Toshinori
    • 雑誌名

      Allergology International

      巻: 70 ページ: 3~8

    • DOI

      10.1016/j.alit.2020.09.002

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 病原性Th2細胞2021

    • 著者名/発表者名
      青木亜美、平原潔、中山俊憲
    • 雑誌名

      アレルギ-

      巻: 70(2) ページ: 134-135

  • [雑誌論文] Essential Role for CD30-Transglutaminase 2 Axis in Memory Th1 and Th17 Cell Generation2020

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Akane S.、Yagi Ryoji、Kimura Motoko Y.、Iwamura Chiaki、Shinoda Kenta、Onodera Atsushi、Hirahara Kiyoshi、Tumes Damon J.、Koyama-Nasu Ryo、Iismaa Siiri E.、Graham Robert M.、Motohashi Shinichiro、Nakayama Toshinori
    • 雑誌名

      Frontiers in Immunology

      巻: 11 ページ: 1536

    • DOI

      10.3389/fimmu.2020.01536

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Activated invariant natural killer T cells directly recognize leukemia cells in a CD1d‐independent manner2020

    • 著者名/発表者名
      Aoki Takahiro、Takami Mariko、Takatani Tomozumi、Motoyoshi Kiwamu、Ishii Ayana、Hara Ayaka、Toyoda Takahide、Okada Reona、Hino Moeko、Koyama‐Nasu Ryo、Kiuchi Masahiro、Hirahara Kiyoshi、Kimura Motoko Y.、Nakayama Toshinori、Shimojo Naoki、Motohashi Shinichiro
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 111 ページ: 2223~2233

    • DOI

      10.1111/cas.14428

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A long noncoding RNA regulates inflammation resolution by mouse macrophages through fatty acid oxidation activation2020

    • 著者名/発表者名
      Nakayama Yukiteru、Fujiu Katsuhito、Yuki Ryuzaburo、Oishi Yumiko、Morioka Masaki Suimye、Isagawa Takayuki、Matsuda Jun、Oshima Tsukasa、Matsubara Takumi、Sugita Junichi、Kudo Fujimi、Kaneda Atsushi、Endo Yusuke、Nakayama Toshinori、Nagai Ryozo、Komuro Issei、Manabe Ichiro
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 117 ページ: 14365~14375

    • DOI

      10.1073/pnas.2005924117

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 繊維化を誘導するCD4+組織常在性記憶T細胞のエピジェネティクス2020

    • 著者名/発表者名
      平原潔、木内政宏、中山俊憲
    • 雑誌名

      医学のあゆみ

      巻: 275(1) ページ: 133-137

  • [雑誌論文] T細胞性免疫のエフェクタ-機能のメカニズム 生体防御におけるT細胞の機能2020

    • 著者名/発表者名
      中山俊憲、木村元子、八木良二
    • 雑誌名

      基礎免疫学 原著第6版ー免疫系の機能とその異常

      巻: - ページ: 111-127

  • [雑誌論文] 病原性記憶T細胞による慢性炎症の制御2020

    • 著者名/発表者名
      岩村千秋、中山俊憲
    • 雑誌名

      日本小児皮膚科学会雑誌

      巻: 39(2) ページ: 19-24

    • 査読あり
  • [雑誌論文] CD103highTreg細胞による肺繊維化抑制2020

    • 著者名/発表者名
      小久保幸太、平原潔、中山俊憲
    • 雑誌名

      臨床免疫・アレルギ-科

      巻: 74(2) ページ: 180-184

  • [雑誌論文] 肺の組織線維化をひき起こす新たな細胞集団の同定2020

    • 著者名/発表者名
      青木亜美、平原潔、中山俊憲
    • 雑誌名

      臨床免疫・アレルギ-科

      巻: 73(6) ページ: 652-657

  • [雑誌論文] AID (Activation-induced cytidine deaminase)2020

    • 著者名/発表者名
      木内政宏、中山俊憲
    • 雑誌名

      アレルギ-用語解説シリ-ズ

      巻: 69(3) ページ: 222-223

  • [雑誌論文] 記憶型病原性Th2細胞とアレルギ- -好酸球浸潤から繊維化反応まで2020

    • 著者名/発表者名
      平原潔、中山俊憲
    • 雑誌名

      あたらしい眼科

      巻: 37(4) ページ: 59

  • [雑誌論文] 肺における組織常在性病原性記憶T細胞と制御性T細胞2020

    • 著者名/発表者名
      平原潔、中山俊憲
    • 雑誌名

      感染・炎症・免疫

      巻: 50(1) ページ: 24-34

  • [学会発表] 病原性ヘルパ-T細胞による慢性炎症の病態形成2021

    • 著者名/発表者名
      中山俊憲
    • 学会等名
      第1433回千葉医学会例会 千葉大学大学院医学研究院 消化器内科学例会 WEB開催(招待講演)
    • 招待講演
  • [学会発表] 病原性Th2細胞による慢性気道炎症と肺線維化の病態制御2020

    • 著者名/発表者名
      中山俊憲
    • 学会等名
      第69回日本アレルギ-学会学術大会 WEB開
    • 招待講演
  • [学会発表] 病原性Th2細胞慢性難治性気道炎症の病態形成と制御2020

    • 著者名/発表者名
      中山俊憲
    • 学会等名
      千里ライフサイエンス新適塾「難病への挑戦」第43回会合
    • 招待講演
  • [図書] Chapter 8 Induction and regulation of mucosal memory T cell response.In Mucosal Vaccines (Second Edition)2020

    • 著者名/発表者名
      Hirahara, K., and Nakayama, T. (Kiyono H, Pascual DW (eds))
    • 総ページ数
      133-142
    • 出版者
      Academic Press
    • ISBN
      978-0-12-811924-2
  • [備考] 千葉大学大学院医学研究院 免疫発生学

    • URL

      https://www.m.chiba-u.ac.jp/class/meneki/jisseki/index.html

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公開日: 2021-12-27  

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