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2021 年度 実績報告書

病原性免疫記憶の成立機構の解明 -難治性炎症疾患の病態の理解へ-

研究課題

研究課題/領域番号 19H05650
研究機関千葉大学

研究代表者

中山 俊憲  千葉大学, その他部局等, 学長 (50237468)

研究分担者 池原 譲  千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (10311440)
研究期間 (年度) 2019-06-26 – 2024-03-31
キーワードアレルギー・ぜんそく / 病原性免疫記憶 / 組織常在性T細胞 / iBALT
研究実績の概要

(1)病原性免疫記憶T細胞が分化し長期間維持される分子機構をクロマチンレベルで解明することを目的として、免疫細胞で起こるDNA脱メチル化機構について解析を行った。本研究により免疫細胞で起こる脱メチル化の大部分はTET(Ten-Eleven Translation)酵素によるメチル基の酸化とDNA複製に伴う希釈に依存した受動的機構によることを明らかにした(Onodera A, et al., Genome Biology, 2021)。またTET酵素を完全に欠失させたマウスのマクロファージを解析したところ、炎症性サイトカインの遺伝子発現量が顕著に上昇することがわかった。このことから、サイトカインの産生によって引き起こされる炎症の誘導にはTET酵素の活性が重要であることが示唆された。さらに次世代シークエンス解析における独自の解析アルゴリズムを開発し、「近くにあるDNAメチル化同士がどのように影響を及ぼし合うか」を数値化することに成功した。その結果、メチル化同士の距離が近いほど相互作用が大きく、連動して脱メチル化されていくことが明らかとなった。
(2)これまで線虫の感染が免疫反応を抑制することが知られていたが、その免疫調節物質は同定されていなかった。本研究では病原性記憶Th2細胞を制御する物質を同定する目的で、進化的に保存されたアスカロシドと呼ばれる線虫フェロモンファミリーに注目した。アレルギー性気道炎症反応を誘導したマウスにこのアスカロシドを投与すると、肺での炎症反応や気道過敏性が抑制することが明らかとなった(Shinoda K, Proc. Natl. Acad. Sci., 2022) 。特にその病態の鍵となる病原性免疫記憶Th2細胞の数をも減少させることが明らかとなった。この結果は哺乳類の免疫システムがアスカロシドを寄生虫の分子シグニチャーとして認識し、その機能が制御されていることを示唆している。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

(1)遺伝子のON/OFFに関わる「DNAの脱メチル化」について、免疫細胞において脱メチル化の大部分は受動的な機構に依存しており、酸化が進んだDNAの修復によって起こる能動的な機構の寄与は小さいものであることがわかった(Onodera A, et al., Genome Biology, 2021)。すなわち、受動的および能動的脱メチル化は対等なものではなく、細胞の種類によって厳密に使い分けられるという基礎生物学上重要な知見を得ることができた。また免疫細胞におけるシトシンメチル基の酸化を検出する技術やDNAのメチル化同士の相互作用の数値化は、病原性記憶Th2細胞における遺伝子制御機構解明への応用が考えられる。これは当初の計画にはなく、想定を超える進展であり、期待以上の研究成果であった。また我々は線虫から分泌される低分子アスカロシドが、IL-33刺激によって引き誘導される病原性記憶Th2細胞の増殖を抑制することで、マウスにおけるアレルギー性気道炎症反応を抑制することを明らかにした(Shinoda K, Proc. Natl. Acad. Sci., 2022)。このことはアスカロシドによる病原性記憶Th2細胞を制御できる可能性が示唆されており、学術的価値は高い。
(2)mCherry-niche labeling法を用いてiBALTの形成機構に関するエピジェネティックな解析により興味深い細胞が見つかっており、現在その解析を進めている。
(3)これまで得られた慢性好酸球性副鼻腔炎患者などの検体に加えて、好酸球性食道炎患者の食道粘膜生検検体を用いて、in silicoの解析や病原性記憶Th2細胞の解析を始めた。これは病原性記憶Th2細胞が食道の炎症と線維化に関与するか明らかにするものである。
以上、着実な研究進展が認められており、当初の計画以上に進展している。

今後の研究の推進方策

1.“Pathogenic記憶Th2細胞”の分化・多様な機能の獲得・機能維持の分子機構の解明:
引き続きSingle cell RNA-seqやエピゲノム・トランスクリプトームといった網羅的解析を駆使することで組織常在性記憶CD4T細胞の新規誘導機能分子の同定を目指す。候補遺伝子が得られた際にはその遺伝子改変マウスを作成し、組織常在性記憶CD4T細胞の維持や機能発現にどのような影響を与えるのか検討する。また線維化誘導-pathogenic記憶Th2細胞などの機能維持をクロマチンレベルで解析する。主にST2, IL-5, Amphiregulinなどの遺伝子発現におけるDNA脱メチル化に注目し、その酵素であるTET遺伝子の役割について検証する。
2. “Pathogenic記憶Th2細胞” の分化と維持を担う微小環境の時空間的な解析:
iBALT形成過程における重要な構成細胞の同定とダイナミクスを解明する。この解析から、iBALT形成プロセスやPathogenic記憶Th2細胞の分化・機能発現などにおいて鍵となる微小環境の細胞や分子を同定する。さらに走査電子顕微鏡を用いて病理組織標本における肺組織線維化の出現を高感度に検出できる様に最適化する。そして免疫組織学解析と平行する形で、間質における線維化やプロテオグリカンなどの細胞外基質のダイナミクスを検証し、iBALT形成過程における重要な機能分子の同定を目指す。
3.ヒト患者の検体を用いた検証(POC): すでに得られた好酸球副鼻腔炎患者の鼻粘膜検体に含まれる記憶CD4T細胞についてin silicoにおける解析を行う。これまでマウスで同定されたIL-5産生Pathogenic記憶CD4T細胞、線維化誘導Pathogenic記憶CD4T細胞または組織常在性CD4T細胞の特徴と比較し、その分化経路についての解析を行う。

  • 研究成果

    (38件)

すべて 2022 2021 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (24件) (うち国際共著 4件、 査読あり 18件、 オープンアクセス 18件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 4件、 招待講演 5件) 備考 (1件) 産業財産権 (1件)

  • [国際共同研究] La Jolla Institutes for Immunology/University of California San Diego(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      La Jolla Institutes for Immunology/University of California San Diego
  • [雑誌論文] Nematode ascarosides attenuate mammalian type 2 inflammatory responses2022

    • 著者名/発表者名
      Shinoda Kenta、Choe Andrea、Hirahara Kiyoshi、Kiuchi Masahiro、Kokubo Kota、Ichikawa Tomomi、Hoki Jason S.、Suzuki Akane S.、Bose Neelanjan、Appleton Judith A.、Aroian Raffi V.、Schroeder Frank C.、Sternberg Paul W.、Nakayama Toshinori
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 119(9) ページ: e2108686119

    • DOI

      10.1073/pnas.2108686119

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] 脂肪酸代謝制御による免疫記憶2022

    • 著者名/発表者名
      遠藤 裕介、中山 俊憲
    • 雑誌名

      腫瘍免疫学・がん免疫療法の全てをまるごと理解!

      巻: - ページ: 214~216

  • [雑誌論文] Orally desensitized mast cells form a regulatory network with Treg cells for the control of food allergy2021

    • 著者名/発表者名
      Takasato Y, Kurashima Y, Kiuchi M, Hirahara K, Murasaki S, Arai F, Izawa K, Kaitani A, Shimada K, Saito Y, Toyoshima S, Nakamura M, Fujisawa K, Okayama Y, Kunishima J, Kubo M, Takemura N, Uematsu S, Akira S, Kitaura J, Takahashi T, Nakayama Toshinori, Kiyono H.
    • 雑誌名

      Mucosal Immunology

      巻: 14(3) ページ: 640~651

    • DOI

      10.1038/s41385-020-00358-3

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] CD1d expression in glioblastoma is a promising target for NKT cell-based cancer immunotherapy2021

    • 著者名/発表者名
      Hara Ayaka, Koyama-Nasu Ryo, Takami Mariko, Toyoda Takahide, Aoki Takahiro, Ihara Fumie, Kobayashi Masayoshi, Hirono Seiichiro, Matsutani Tomoo, Nakayama Toshinori, Iwadate Yasuo, Motohashi Shinichiro
    • 雑誌名

      Cancer Immunology, Immunotherapy

      巻: 70(5) ページ: 1239~1254

    • DOI

      10.1007/s00262-020-02742-1

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The Role of CD4+ Resident Memory T Cells in Local Immunity in the Mucosal Tissue -Protection Versus Pathology-2021

    • 著者名/発表者名
      Hirahara Kiyoshi、Kokubo Kota、Aoki Ami、Kiuchi Masahiro、Nakayama Toshinori
    • 雑誌名

      Frontiers in Immunology

      巻: 12 ページ: -

    • DOI

      10.3389/fimmu.2021.616309

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Roles of TET and TDG in DNA demethylation in proliferating and non-proliferating immune cells2021

    • 著者名/発表者名
      Onodera Atsushi、Gonzalez-Avalos Edahi、Lio Chan-Wang Jerry、Georges Romain O.、Bellacosa Alfonso、Nakayama Toshinori、Rao Anjana
    • 雑誌名

      Genome Biology

      巻: 22(1) ページ: 186

    • DOI

      10.1186/s13059-021-02384-1

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] SCD2-mediated monounsaturated fatty acid metabolism regulates cGAS-STING-dependent type I IFN responses in CD4+ T cells2021

    • 著者名/発表者名
      Kanno Toshio、Nakajima Takahiro、Yokoyama Satoru、Asou Hikari K.、Sasamoto Shigemi、Kamii Yasuhiro、Hayashizaki Koji、Ouchi Yasuo、Onodera Taishi、Takahashi Yoshimasa、Ikeda Kazutaka、Hasegawa Yoshinori、Kinjo Yuki、Ohara Osamu、Nakayama Toshinori、Endo Yusuke
    • 雑誌名

      Communications Biology

      巻: 4(1) ページ: 820

    • DOI

      10.1038/s42003-021-02310-y

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Stage-specific action of Runx1 and GATA3 controls silencing of PU.1 expression in mouse pro-T cells2021

    • 著者名/発表者名
      Hosokawa Hiroyuki、Koizumi Maria、Masuhara Kaori、Romero-Wolf Maile、Tanaka Tomoaki、Nakayama Toshinori、Rothenberg Ellen V.
    • 雑誌名

      Journal of Experimental Medicine

      巻: 218(8) ページ: e20202648

    • DOI

      10.1084/jem.20202648

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Antibody responses to BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine and their predictors among healthcare workers in a tertiary referral hospital in Japan2021

    • 著者名/発表者名
      Kageyama Takahiro、Ikeda Kei、Tanaka Shigeru、Taniguchi Toshibumi、Igari Hidetoshi、Onouchi Yoshihiro、Kaneda Atsushi、Matsushita Kazuyuki、Hanaoka Hideki、Nakada Taka-Aki、Ohtori Seiji、Yoshino Ichiro、Matsubara Hisahiro、Nakayama Toshinori、Yokote Koutaro、Nakajima Hiroshi
    • 雑誌名

      Clinical Microbiology and Infection

      巻: 27(12) ページ: 1861.e1~1861.e5

    • DOI

      10.1016/j.cmi.2021.07.042

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] CD4+ T cells in inflammatory diseases: pathogenic T-helper cells and the CD69-Myl9 system2021

    • 著者名/発表者名
      Nakayama Toshinori、Hirahara Kiyoshi、Kimura Motoko Y、Iwamura Chiaki、Kiuchi Masahiro、Kokubo Kota、Onodera Atsushi、Hashimoto Kahoko、Motohashi Shinichiro
    • 雑誌名

      International Immunology

      巻: 33(12) ページ: 699~704

    • DOI

      10.1093/intimm/dxab053

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] ACC1-expressing pathogenic T helper 2 cell populations facilitate lung and skin inflammation in mice2021

    • 著者名/発表者名
      Nakajima Takahiro、Kanno Toshio、Yokoyama Satoru、Sasamoto Shigemi、Asou Hikari K.、Tumes Damon J.、Ohara Osamu、Nakayama Toshinori、Endo Yusuke
    • 雑誌名

      Journal of Experimental Medicine

      巻: 218(12) ページ: e20210639

    • DOI

      10.1084/jem.20210639

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Acsbg1-dependent mitochondrial fitness is a metabolic checkpoint for tissue Treg cell homeostasis2021

    • 著者名/発表者名
      Kanno Toshio、Nakajima Takahiro、Kawashima Yusuke、Yokoyama Satoru、Asou Hikari K.、Sasamoto Shigemi、Hayashizaki Koji、Kinjo Yuki、Ohara Osamu、Nakayama Toshinori、Endo Yusuke
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 37(6) ページ: 109921~109921

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2021.109921

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Epigenetic regulation of inflammation by CxxC domain‐containing proteins*2021

    • 著者名/発表者名
      Onodera Atsushi、Kiuchi Masahiro、Kokubo Kota、Nakayama Toshinori
    • 雑誌名

      Immunological Reviews

      巻: 305(1) ページ: 137~151

    • DOI

      10.1111/imr.13056

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The heavy chain of 4F2 antigen promote prostate cancer progression via SKP-22021

    • 著者名/発表者名
      Maimaiti Maihulan、Sakamoto Shinichi、Sugiura Masahiro、Kanesaka Manato、Fujimoto Ayumi、Matsusaka Keisuke、Xu Minhui、Ando Keisuke、Saito Shinpei、Wakai Ken、Imamura Yusuke、Nakayama Keiichi、Kanai Yoshikatsu、Kaneda Atsushi、Ikehara Yuzuru、Ikeda Jun-Ichiro、Anzai Naohiko、Ichikawa Tomohiko
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 11(1) ページ: 11478

    • DOI

      10.1038/s41598-021-90748-9

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Functional analysis of LAT3 in prostate cancer: Its downstream target and relationship with androgen receptor2021

    • 著者名/発表者名
      Rii Junryo、Sakamoto Shinichi、Sugiura Masahiro、Kanesaka Manato、Fujimoto Ayumu、Yamada Yasutaka、Maimaiti Maihulan、Ando Keisuke、Wakai Ken、Xu Minhui、Imamura Yusuke、Shindo Norihisa、Hirota Toru、Kaneda Atsushi、Kanai Yoshikatsu、Ikehara Yuzuru、Anzai Naohiko、Ichikawa Tomohiko
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 112(9) ページ: 3871~3883

    • DOI

      10.1111/cas.14991

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Noninvasive, objective evaluation of lower extremity lymphedema severity using shear wave elastography: A preliminary study2021

    • 著者名/発表者名
      Akita Shinsuke、Yoshida Kenji、Omura Masaaki、Yamaji Yoshihisa、Tezuka Takafumi、Tokumoto Hideki、Azuma Kazuhiko、Ikehara Yuzuru、Yamaguchi Tadashi、Mitsukawa Nobuyuki
    • 雑誌名

      Journal of Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery

      巻: 74(12) ページ: 3377~3385

    • DOI

      10.1016/j.bjps.2021.05.013

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] TIGIT/CD155 axis mediates resistance to immunotherapy in patients with melanoma with the inflamed tumor microenvironment2021

    • 著者名/発表者名
      Kawashima S、Inozume T、Kawazu M、Ueno T、Nagasaki J、Tanji E、Honobe A、Ohnuma T、Kawamura T、Umeda Y、Nakamura Y、Kawasaki T、Kiniwa Y、Yamasaki O、Fukushima S、Ikehara Yuzuru、Mano H、Suzuki Y、Nishikawa H、Matsue H、Togashi Y
    • 雑誌名

      Journal for ImmunoTherapy of Cancer

      巻: 9(11) ページ: e003134~e003134

    • DOI

      10.1136/jitc-2021-003134

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Calcification in Werner syndrome associated with lymphatic vessels aging2021

    • 著者名/発表者名
      Ogata Hideyuki、Akita Shinsuke、Ikehara Sanae、Azuma Kazuhiko、Yamaguchi Takashi、Maimaiti Maihulan、Maezawa Yoshiro、Kubota Yoshitaka、Yokote Koutaro、Mitsukawa Nobuyuki、Ikehara Yuzuru
    • 雑誌名

      Aging

      巻: 13 ページ: 25717~25728

    • DOI

      10.18632/aging.203789

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Brain cell proliferation in adult rats after irradiation with nonequilibrium atmospheric pressure plasma2021

    • 著者名/発表者名
      Yamato Masanori、Tamura Yasuhisa、Tanaka Hiromasa、Ishikawa Kenji、Ikehara Yuzuru、Hori Masaru、Kataoka Yosky
    • 雑誌名

      Applied Physics Express

      巻: 14 ページ: 067002~067002

    • DOI

      10.35848/1882-0786/ac03c1

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 病原性Th2細胞2021

    • 著者名/発表者名
      青木 亜美、平原 潔、中山 俊憲
    • 雑誌名

      アレルギー

      巻: 70(2) ページ: 134~135

  • [雑誌論文] 病原性記憶Th細胞による難治性炎症疾患の病態形成機構2021

    • 著者名/発表者名
      木内 政宏、平原 潔、中山 俊憲
    • 雑誌名

      Annual Review 神経

      巻: 2021 ページ: 38~44

  • [雑誌論文] マウス気管移植モデルを用いた拒絶反応におけるPD-L1の関連についての検討2021

    • 著者名/発表者名
      海寶 大輔、鈴木 秀海、松本 寛樹、豊田 行英、稲毛 輝長、田中 教久、坂入 祐一、中島 崇裕、木内 政宏、本橋 新一郎、中山 俊憲、吉野 一郎
    • 雑誌名

      移植

      巻: 56(1) ページ: 94

  • [雑誌論文] 病原性記憶Th2細胞による慢性気道炎症と肺線維化の病態制御2021

    • 著者名/発表者名
      岩村 千秋、中山 俊憲
    • 雑誌名

      アレルギー

      巻: 70(10) ページ: 1358~1362

  • [雑誌論文] Trithorax複合体を構成するCxxc1はCD4+T細胞分化におけるepigenetic licensingをつかさどる2021

    • 著者名/発表者名
      木内 政宏、平原 潔、中山 俊憲
    • 雑誌名

      臨床免疫・アレルギー科

      巻: 76(6) ページ: 688~693

  • [学会発表] The pathophysiology of chronic airway inflammation2022

    • 著者名/発表者名
      Hirahara Kiyoshi, Ikehara Yuzuru, Nakayama Toshinori
    • 学会等名
      ISPlasma
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 病原性Th2細胞による慢性アレルギ-性気道炎症の病態形成と制御2021

    • 著者名/発表者名
      中山 俊憲
    • 学会等名
      千里ライフサイエンスセミナ-SO 獲得免疫と自然免疫の双方から捉える新しいアレルギ-学
  • [学会発表] Memory-type pathogenic Th2 (Tpath2) cells in airway inflammation2021

    • 著者名/発表者名
      Nakayama Toshinori
    • 学会等名
      5th Symposium of the International Immunological Memory and Vaccine Forum, Educating the immune system: good and bad memory
    • 国際学会
  • [学会発表] 病原性記憶Th2細胞による慢性炎症の病態形成と制御2021

    • 著者名/発表者名
      中山 俊憲
    • 学会等名
      第32回日本生体防御学会学術総会
    • 招待講演
  • [学会発表] Memory-type pathogenic Th2 (Tpath2) cells in the pathogenesis of chronic airway inflammation2021

    • 著者名/発表者名
      Nakayama Toshinori
    • 学会等名
      第19回あわじ感染と免疫国際フォ-ラム
    • 国際学会
  • [学会発表] 病原性Th2細胞による難治性アレルギ-性気道炎症の病態制御2021

    • 著者名/発表者名
      中山 俊憲、市川 智巳、小久保 幸太、木内 政宏、青木 亜美、平原 潔
    • 学会等名
      第70回日本アレルギ-学会学術大会
  • [学会発表] 病原性ヘルパー細胞によるアレルギ-性炎症の難治性病態形成機構について2021

    • 著者名/発表者名
      平原 潔、中山 俊憲
    • 学会等名
      第70回日本アレルギ-学会学術大会
    • 招待講演
  • [学会発表] 慢性アレルギ-性結膜炎におけるIL-33-ST2-CGRP経路を介した記憶型Th2細胞の役割2021

    • 著者名/発表者名
      横山 美樹子、尾上 美樹、木内 政宏、平原 潔、池原 譲、海老原 伸行、中山 俊憲
    • 学会等名
      第70回日本アレルギ-学会学術大会
  • [学会発表] ベンラリズマブによる好酸球性炎症組織局所での抗体依存性細胞傷害活性についての検討2021

    • 著者名/発表者名
      青木 亜美、辻 香織、小久保 幸太、木内 政宏、平原 潔、中山 俊憲
    • 学会等名
      第70回日本アレルギ-学会学術大会
  • [学会発表] Memory-type pathogenic Th2 (Tpath2) cells in airway inflammation2021

    • 著者名/発表者名
      Nakayama Toshinori
    • 学会等名
      FIMSA 2021
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 病理工学研究―新しい低侵襲手術を実現するための羅針盤2021

    • 著者名/発表者名
      池原 譲、三川 信之
    • 学会等名
      第27回日本形成外科手術手技学会
    • 招待講演
  • [備考] 千葉大学大学院医学研究院 免疫発生学HP

    • URL

      https://www.m.chiba-u.ac.jp/class/meneki/jisseki/index.html

  • [産業財産権] COVID-19に罹患しているか、もしくはCOVID-19に罹患しているリスクがあるかを検出するための方法、又は重症化を判定するための方法2021

    • 発明者名
      中山俊憲、平原潔、木村元子、岩村千秋
    • 権利者名
      千葉大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2021-098843

URL: 

公開日: 2022-12-28  

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