病原性免疫記憶の成立機構の解明-難治性炎症疾患の病態の理解へ-

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H05650
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 中山 俊憲 千葉大学, その他部局等, 学長
• 研究期間 (年度): 2019 – 2023
• キーワード: アレルギー・ぜんそく / 病原性免疫記憶 / 組織常在性記憶CD4T細胞 / iBALT

研究実績の概要

(1) Pathogenic Th2細胞へ分化する分子機構を明らかにする過程で、Th2細胞の中にグランザイムを発現する亜集団を同定した。Th2細胞へのIL-4刺激はUSP7を発現させ、USP7がSTAT3のリン酸化を亢進することでグランザイムを発現誘導する。そして、グランザイムは他のTh2細胞の膜表面に発現するPAR1を切断することにより、IL-5やIL-13を高産生するPathogenic Th2細胞へと分化させることがわかった。USP7やグランザイム欠損マウスではアレルギー性気道炎症反応が減弱した。さらに好酸球生副鼻腔炎患者の鼻ポリープ内においても、PAR1+またはグランザイム+Th2細胞が共局在していたことから、USP7-STAT3-グランザイム-PAR1経路が難治性アレルギー性疾患の治療標的となりうることを明らかにした(Kumagai J., PNAS, 2023)。
(2) 好酸球性食道炎(EoE ; Eosinophilic esophagitis)に伴って生じる食道組織線維化にPathogenic記憶Th2細胞が関与するのか明らかに目的で、食道線維化を伴うEoEのマウスモデルとEoE患者の食道組織の解析を行なった。EoEマウスモデルの解析から、マウス食道組織内にアンフィレグリン産生を行うPathogenic記憶Th2細胞を同定し、このアンフィレグリンが食道組織線維化に関与することを明らかにした。またトランスクリプトームと組織学的解析から、EoE患者の食道内にアンフィレグリン産生Pathogenic記憶Th2細胞の存在が明らかとなった。この食道内における数は臨床症状と相関することから、アンフィレグリン産生Pathogenic記憶Th2細胞がEoEに伴う線維化の治療として新たな標的となることがわかった(Kaneko T., JACI Global, Revised)。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究]
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: La Jolla Institutes for Immunology/University of California San Diego
• [雑誌論文] Pathogenic helper T cells as the novel therapeutic targets for immune-mediated intractable diseases. (2023)
  • 著者名/発表者名: Onodera, A., Kokubo, K., Okano, M., Onoue, M., Kiuchi, M., Iwamura, C., Iinuma, T., Kimura, M. Y., Ebihara, N., Hanazawa, T., Nakayama, T., and Hirahara, K.
  • 雑誌名: Pharmacology&Therapeutics 巻: 247 ページ: 108445
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2023.108445
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD69 imposes tumor-specific CD8+ T-cell fate in tumor-draining lymph nodes. (2023)
  • 著者名/発表者名: Koyama-Nasu, R., Kimura, M. Y., Kiuchi, M., Aoki, A., Wang, Y., Mita, Y., Hasegawa, I., Endo, Y., Onodera, A., Hirahara, K., Motohashi, S., and Nakayama, T.
  • 雑誌名: Cancer Immunology Research 巻: 11 号: 8 ページ: 1085-1099
  • DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-22-0406
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Weight loss improves inflammation by T helper 17 cells in an obese patient with psoriasis at high risk for cardiovascular events. (2023)
  • 著者名/発表者名: Maezawa, Y., Endo, Y., Kono, S., Ohno, T., Nakamura, Y., Teramoto, N., Yamaguchi, A., Aono, K., Minamizuka, T., Kato, H., Ishikawa, T., Koshizaka, M., Takemoto, M., Nakayama, T., and Yokote, K.
  • 雑誌名: Journal Diabetes Investigation 巻: 14 号: 9 ページ: 1136-1139
  • DOI: 10.1111/jdi.14037
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 1-Oleoyl-lysophosphatidylethanolamine stimulates RORgt activity in TH17 cells. (2023)
  • 著者名/発表者名: Endo, Y., Kanno, T., Nakajima, T., Ikeda, K., Taketomi, Y., Yokoyama, S., Sasamoto, S., Asou, H. K., Miyako, K., Hasegawa, Y., Kawashima, Y., Ohara, O., Murakami, M., and Nakayama, T.
  • 雑誌名: Science Immunology 巻: 8 号: 86 ページ: eadd4346
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.add4346
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microbial ligand-independent regulation of lymphopoiesis by NOD1. (2023)
  • 著者名/発表者名: Iwamura, C., Ohnuki, H., Flomerfelt, F. A., Zheng, L., Carletti, A., Wakashin, H., Mikami, Y., Brooks, S. R., Kanno, Y., Gress, R. E., Tosato, G., Nakayama, T., O' Shea, J. J., Sher, A., and Jankovic, D.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 24 号: 12 ページ: 2080-2090
  • DOI: 10.1038/s41590-023-01668-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The USP7-STAT3-granzyme-Par-1 axis regulates allergic inflammation by promoting differentiation of IL-5-producing Th2 cells. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kumagai, J., Kiuchi, M., Kokubo, K., Yagyu, H., Nemoto, M., Tsuji, K., Nagahata, K., Sasaki, A., Hishiya, T., Onoue, M., Shinmi, R., Sonobe, Y., Iinuma, T., Yonekura, S., Shinga, J., Hanazawa, T., Koseki, H., Nakayama, T., and Yokote, K., and Hirahara, K.
  • 雑誌名: Proceeding of the National Academy of Sciences of the United States of America 巻: 120 号: 49 ページ: e2302903120
  • DOI: 10.1073/pnas.2302903120
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inducible disruption of Tet genes results in myeloid malignancy, readthrough transcription, and a heterochromatin-to-euchromatin switch. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yuita, H., López-Moyado, I. F., Jeong, H., Cheng, A. X., Scott-Browne, J., An, J., Nakayama, T., Onodera, A., Ko, M., Rao, A.
  • 雑誌名: Proceeding of the National Academy of Sciences of the United States of America 巻: 120 号: 6 ページ: e2214824120
  • DOI: 10.1073/pnas.2214824120
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Switching mechanism from AR to EGFR signaling via 3-0-sulfated heparan sulfate in castration-resistant prostate cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Hayato Ota, Hirokazu Sato, Shuji Mizumoto, Ken Wakai, Kei Yoneda, Kazuo Yamamoto, Hayao Nakanishi, Jun-Ichiro Ikeda, Shinichi Sakamoto, Tomohiko Ichikawa, Shuhei Yamada, Satoru Takahashi, Yuzuru Ikehara, Shoko Nishihara
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 ページ: 11618
  • DOI: 10.1038/s41598-023-38746-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] アレルギー性結膜炎における目のかゆみのメカニズム (2023)
  • 著者名/発表者名: 尾上美樹、岡野美樹子、木内政宏、海老原伸行、中山俊憲、平原潔
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 80 号: 2 ページ: 238-244
• [雑誌論文] 第14章 アレルギーと寄生虫に対する免疫応答 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中山俊憲、小野寺淳
  • 雑誌名: エッセンシャル免疫学 第4版 ページ: 399-426
• [学会発表] 組織荷電の制御で拓く、新たな疾患理解と診断・治療技術 (2023)
  • 著者名/発表者名: 池原 譲
  • 学会等名: 第112回日本病理学会総会 シンポジウム1
• [学会発表] Developing diagnostic techniques by the control of tissue charge using the plasma technologies (2023)
  • 著者名/発表者名: Yuzuru Ikehara
  • 学会等名: 14th EU-Japan Joint Symposium on Plasma Processing (JSPP-14)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The feasibility of using ions and charges in the medical field (2023)
  • 著者名/発表者名: Sanae Ikehara, Ken Wakai, Shinsuke Akita, Takashi Yamaguchi, Kazuhiko Azuma, Syota Ohki, Nobuyuki Mitsukawa, Hajime Sakakita, Komei Baba, Yuzuru Ikehara
  • 学会等名: Global Plasma Forum in Aomori
• [備考]
  • URL: https://www.m.chiba-u.jp/dept/meneki/