研究課題
当初の研究計画では、がんの発症およびその多様性の原因となる遺伝子異常に関して、これまでの解析によりその発症や悪性度に関わる遺伝子異常の全体像が明らかにされてきた結果を踏まえ、がんにおいて高頻度に認められるドライバー変異が獲得される時期およびそれらの組み合わせや蓄積を、臨床経過と関連させて解析することにより、それらが初期のがんの発生過程にどうかかわるか、また、がんが高度に多様な細胞から構成され、他の臓器に浸潤や転移し、また臨床経過中に再発が惹起される過程の分子メカニズムについて明らかにする予定であった。予想通り、がんにおいて高頻度に認められるドライバー変異は、すでにがん発症前から獲得されていた。興味深いことに、がんにおけるそれらの検出頻度は正常組織とパターンが異なっており、遺伝子によっては、正常組織に認められるドライバー変異ががん組織で認められるよりも高頻度であるという予想外の結果が認められたのである。これは、当初の研究計画以上の成果であり、この逆転現象がどのようなメカニズムにより生じ、さらには初期のがんの発生過程にどうかかわるかについて研究を進めた。その際には、ごく少量のサンプルからさまざまなシーケンス解析を行う独自の技術を新たに開発し、がんの起源である正常組織における遺伝子異常を検出すること、遺伝子異常やその組み合わせと細胞のフェノタイプとの関係性を検討することが可能となった。その結果、通常では発見できないようなゲノムの異常を解明することに成功し、オルガノイド培養技術、遺伝子異常を導入したマウスモデルの解析等を追加することにより、食道がん、大腸がん、血液悪性腫瘍における、がんおよび正常組織における遺伝子異常の検出、発症初期のメカニズムの解明、新たな病態の解明など、予想以上の結果が得られた。
1: 当初の計画以上に進展している
上記の進捗状況において述べたごとく、当初計画されたとおり、がんにおいて高頻度に認められるドライバー変異が獲得される時期およびそれらの組み合わせや蓄積を、臨床経過と関連させて解析することにより、それらが初期のがんの発生過程にどうかかわるか、また、がんが高度に多様な細胞から構成され、他の臓器に浸潤や転移し、また臨床経過中に再発が惹起される過程の分子メカニズムについて明らかにしていく。この研究では、がんにおいて高頻度に認められるドライバー変異は、すでにがん発症前から獲得されていることのみならず、がんにおけるそれらの検出頻度は正常組織とパターンが異なっており、遺伝子によっては、正常組織に認められるドライバー変異ががん組織で認められるよりも高頻度であることを見出しており、この現象が生じるメカニズムおよび、初期のがんの発生過程との関連を検討し、食道がん、大腸がん、血液悪性腫瘍において、がんおよび正常組織における遺伝子異常の検出、発症初期のメカニズムの解明、新たな病態の解明など、成果が得られた。その際に、がんの起源である正常組織における遺伝子異常を検出すること、遺伝子異常やその組み合わせと細胞のフェノタイプとの関係性を検討することを可能とした、ごく少量のサンプルからさまざまなシーケンス解析を行う独自の技術をさらに多くのがんに適用し、これまで未知のゲノムの異常を解明することを試みる。現在、研究が予定されているがんとして、乳がん、胃がん、前立腺がん、脳腫瘍、尿路上皮癌、骨髄異形成増殖性疾患が含まれる。これまで本研究は予定以上の成果をあげており計画の変更あるいは問題点などは認められない。
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すべて 国際共同研究 (6件) 雑誌論文 (49件) (うち国際共著 28件、 査読あり 49件、 オープンアクセス 46件) 学会発表 (42件) (うち国際学会 23件、 招待講演 9件) 備考 (3件)
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