先端ゲノミクスを駆使したがんの初期発生とクローン進化に関わる分子基盤の解明

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H05656
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 小川 誠司 京都大学, 医学研究科, 教授 (60292900)
• 研究分担者: 中川 正宏 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (10431850) ; 片岡 竜貴 岩手医科大学, 医学部, 教授 (20343254) ; 昆 彩奈 京都大学, 医学研究科, 特定講師 (20772403) ; 牧島 秀樹 京都大学, 医学研究科, 准教授 (40402127) ; 南谷 泰仁 東京大学, 医科学研究所, 教授 (60451811) ; 依田 成玄 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (70335454) ; 江藤 正俊 九州大学, 医学研究院, 教授 (90315078)
• 研究期間 (年度): 2019-06-26 – 2024-03-31
• キーワード: ゲノム生物学 / 腫瘍生物学 / 全ゲノムシーケンス / 単一細胞シーケンス / オルガノイド / クローン進化

研究実績の概要

革新的なシーケンス技術の進歩により、主要ながん腫についてはドライバー変異の全体像が明らかになった一方、発がんの初期のクローン選択はどのようにして生ずるのか、その後獲得される遺伝子変異によりどのように腫瘍内の多様性が生じるのか、また、それらはどのように癌の臨床的な振る舞いと関連するのか、という新たな疑問が生じてきた。これらの未解決の課題に対して、先端技術による微小なクローンの単離と全ゲノムシーケンス、単一細胞シーケンス、オルガノイド培養技術、遺伝子異常を導入したマウスモデルの解析、大規模コホートでの遺伝子異常と表現型の関係性の解析等を駆使して、包括的な探求を行った。代表的ながん種について、がんの初期病変・起源の細胞とクローン進化の履歴を明らかにするのに加えて、非コード領域の遺伝子異常とその発がんにおける機能的意義を明らかにし、さらに大規模コホートのがんの遺伝学的解析を行い、遺伝子異常が、がんの病態・臨床像に及ぼす効果の解明を行った。がんの微小な初期病変のサンプリング、オルガノイド樹立によるクローン化とそれらの全ゲノムシーケンス解析により、がんの初期病変・起源の細胞とクローン進化の履歴を明らかにした。また、独自に開発した遺伝子変異と遺伝子発現の単一細胞シーケンスにより、クローン進化におけるドライバー変異の機能的意義の解明を行った。
本研究は、高度なゲノム解析技術とインフォマティクスに立脚した斬新な研究手法により、発がんの初期過程から浸潤、転移、再発の全容を解明した点で、高い学術的な独自性・創造性を有するとともに、様々ながん腫の遺伝子異常と表現型の関係を明らかにし、がんの治療予後の向上に資する社会的意義の高い研究成果を得た。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Cutaneous Adnexal Adenocarcinoma: Genomic Analysis and Successful HER2-targeted Therapy of Metastatic Disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirano-Lotman Yui、Ishida Yoshihiro、Endo Yuichiro、Ogawa Seishi、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Acta Dermato-Venereologica 巻: 103 ページ: adv9399～adv9399
  • DOI: 10.2340/actadv.v103.9399
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Postazacitidine clone size predicts long-term outcome of patients with myelodysplastic syndromes and related myeloid neoplasms (2023)
  • 著者名/発表者名: Nannya Yasuhito, Ogawa Seishi, et al.
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 7 ページ: 3624～3636
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2022009564
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Evolutionary histories of breast cancer and related clones (2023)
  • 著者名/発表者名: Tomomi Nishimura, Nobuyuki Kakiuchi, Kenichi Yoshida, Takaki Sakurai, Tatsuki R. Kataoka, Morio Sawada, Yasuhide Takeuchi, Hirona Maeda, Junko Takita, Satoru Miyano, Masaki Mandai, Toshiro Sato, Kengo Takeuchi, Hironori Haga, Masakazu Toi, and Seishi Ogawa
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
  • 国際学会
• [学会発表] Origin of synchronous or metachronous multiple pancreatic cancers (2023)
  • 著者名/発表者名: Tomonori Hirano, Nobuyuki Kakiuchi, Yasuhide Takeuchi, Tomomi Nishimura, Toshihiko Masui, Kazuyuki Nagai, Takayuki Anazawa,Sachiko Minamiguchi, Hironori Haga, Norimitsu Uza, Hiroshi Seno, Yuzo Kodama, Atsuhiro Masuda, Takeshi Tanaka, Seishi Ogawa
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2023
  • 国際学会
• [学会発表] DISTINCT PATHOGENESIS OF CLONAL HEMATOPOIESIS REVEALED BY SINGLE-CELL MULTI-OMICS SEQUENCING. (2023)
  • 著者名/発表者名: Masahiro M Nakagawa, Ryosaku Inagaki, Yutaka Kuroda, Yasuhito Nannya, Lanying Zhao, Yotaro Ochi, Masanori Motomura, June Takeda, Xingxing Qi, Koji Okazaki, Akinori Yoda, Ayana Kon, Nobuyuki Kakiuchi, Hideki Makishima, Shuichi Matsuda and Seishi Ogawa
  • 学会等名: MDS Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Germline DDX41 Mutations: Clinical Impact and Ethnic Diversity. (2023)
  • 著者名/発表者名: Hideki Makishima
  • 学会等名: MDS Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Pathogenic Mechanisms of DDX41 Mutations in the Development of Myeloid Malignancies (2023)
  • 著者名/発表者名: Ayana Kon, Masahiro M Nakagawa, Keisuke Kataoka, Nobuyuki Kakiuchi, Hideki Makishima, Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki, Yasuhito Nannya, Seishi Ogawa
  • 学会等名: 65th ASH Annual Meeting & Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] Epigenetic classification of acute myeloid leukemia revealed by genome-wide chromatin profiling (2023)
  • 著者名/発表者名: Yotaro Ochi, Yasuhito Nannya, Seishi Ogawa, et al.
  • 学会等名: 65th ASH Annual Meeting & Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] Clonal Evolution of Der(1;7)(q10;p10) Myeloid Neoplasms (2023)
  • 著者名/発表者名: Rurika Okuda, Yotaro Ochi, Ryunosuke Saiki, Hideki Makishima,Yasuhito Nannya, Seishi Ogawa, et al.
  • 学会等名: 65th ASH Annual Meeting & Exposition
  • 国際学会