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2020 年度 実績報告書

神経障害性疼痛に直結する神経回路動作異常メカニズムの解明と創薬への応用

研究課題

研究課題/領域番号 19H05658
研究機関九州大学

研究代表者

津田 誠  九州大学, 薬学研究院, 教授 (40373394)

研究分担者 八坂 敏一  新潟医療福祉大学, 健康科学部, 教授 (20568365)
山下 智大  九州大学, 薬学研究院, 助教 (30645635)
研究期間 (年度) 2019-06-26 – 2024-03-31
キーワード神経障害性アロディニア / 一次求心性神経Aβ線維 / 光遺伝学 / 脊髄後角神経回路
研究実績の概要

本研究では,アロディニアの基盤となる脊髄後角神経回路の動作異常を特定し,触から痛への転換メカニズムを明らかにする。本年度は,AAV-NpyP+神経からの出力先を神経トレーサーや電気生理学的手法にて解析し,脳幹の腕傍核へ投射する脊髄後角第I層神経にAAV-NpyP+神経がGABAを介して直接抑制していることを明らかにした。また,神経障害性疼痛モデルのAAV-NpyP+神経において,Aβ線維からのシナプス入力の減少,活動電位発生数の減少および静止膜電位の低下が認められ,同神経活動が神経障害後に低下することを見出した。特に静止膜電位の低下はAβ線維由来アロディニアの重症度と相関した。以上より,AAV-NpyP+神経はモルヒネ抵抗性Aβ線維由来アロディニアに中核的役割を果たすことを明らかにした(PNAS誌に掲載)。また,グリア細胞との相互作用において,神経損傷後に活性化したミクログリアがAAV-NpyP+神経の細胞体と非常に近接すること,アストロサイトがAAV-NpyP+神経活動の低下に関わること,そして新しく発見したグリアサブセットがAβ線維由来信号を変調させることを見出した(Nat Neurosci誌に掲載)。さらに,ダイノルフィンプロモーター制御神経(AAV-DynP+神経)は脊髄後角第I層に主に分布し,約7割が抑制性介在神経であり,同神経除去ラットでは神経障害性Aβ線維由来アロディニアが抑制された。興味深いことに,von Freyフィラメントによる過敏行動(モルヒネで抑制される)には変化がなかった。すなわち,新たに特定したAAV-DynP+神経は,神経損傷後のAβ線維由来アロディニアに選択的に関与する可能性がある。ROSA-tdTomatoレポーターマウスと逆行性AAVを用い,脊髄後角へ直接投射する神経を全脳イメージングにて解析し,複数の脳部位を特定した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

今年度の実施項目として計画した内容を予定通り遂行し,その中で複数の特筆すべき成果を得た。(1)神経損傷後のAAV-NpyP+神経における静止膜電位の低下がAβ線維由来アロディニアの重症度と相関したことから,同神経の中核的役割が示された(PNAS誌掲載)。(2)AAV-DynP+神経は,従来のvon Freyフィラメントによる過敏行動には関与せず,Aβ線維性アロディニアのみに関与することを発見した。(3)Aβ線維由来信号を大きく変調させる新規グリアサブセットを発見した(Nat Neurosci誌掲載)。これらは,モルヒネ抵抗性のAβ線維由来アロディニアの神経回路を解明するうえで非常に重要な成果であり,今後の研究の大きな進展が期待できる。

今後の研究の推進方策

令和3年度の交付申請書の各項目(以下)に従って順次予定通り実施し,分子から細胞,個体レベルで包括的に研究を進めていく。
(1)AAV-NpyP+神経の活動低下のメカニズム(グリア細胞との相互作用を含む)
(2)AAV-DynP+神経の解析
(3)脳から脊髄後角への制御シグナル
(4)AAV-NpyP+神経に作用する既存薬探索

  • 研究成果

    (23件)

すべて 2021 2020 その他

すべて 雑誌論文 (15件) (うち国際共著 2件、 査読あり 12件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (3件) (うち招待講演 3件) 備考 (5件)

  • [雑誌論文] A subset of spinal dorsal horn interneurons crucial for gating touch-evoked pain-like behavior2021

    • 著者名/発表者名
      Tashima Ryoichi、Koga Keisuke、Yoshikawa Yu、Sekine Misuzu、Watanabe Moeka、Tozaki-Saitoh Hidetoshi、Furue Hidemasa、Yasaka Toshiharu、Tsuda Makoto
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 118 ページ: e2021220118

    • DOI

      10.1073/pnas.2021220118

    • 査読あり
  • [雑誌論文] New Inhibitory Effects of Cilnidipine on Microglial P2X7 Receptors and IL-1β Release: An Involvement in its Alleviating Effect on Neuropathic Pain2021

    • 著者名/発表者名
      Yamashita Tomohiro、Kamikaseda Sawako、Tanaka Aya、Tozaki-Saitoh Hidetoshi、Caaveiro Jose M. M.、Inoue Kazuhide、Tsuda Makoto
    • 雑誌名

      Cells

      巻: 10 ページ: 434~434

    • DOI

      10.3390/cells10020434

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Involvement of exchange protein directly activated by cAMP and tumor progression locus 2 in IL-1β production in microglial cells following activation of β-adrenergic receptors2020

    • 著者名/発表者名
      Tozaki-Saitoh Hidetoshi、Sasaki Izumi、Yamashita Tomohiro、Hosoi Masako、Kato Takahiro A.、Tsuda Makoto
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences

      巻: 143 ページ: 133~140

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2020.03.004

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Physical disuse contributes to widespread chronic mechanical hyperalgesia, tactile allodynia, and cold allodynia through neurogenic inflammation and spino-parabrachio-amygdaloid pathway activation2020

    • 著者名/発表者名
      Ohmichi Yusuke、Ohmichi Mika、Tashima Ryoichi、Osuka Koji、Fukushige Kaori、Kanikowska Dominika、Fukazawa Yugo、Yawo Hiromu、Tsuda Makoto、Naito Munekazu、Nakano Takashi
    • 雑誌名

      Pain

      巻: 161 ページ: 1808~1823

    • DOI

      10.1097/j.pain.0000000000001867

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The liver-brain-gut neural arc maintains the Treg cell niche in the gut2020

    • 著者名/発表者名
      Teratani Toshiaki、共著者23名、Tsuda Makoto、Iwasaki Yusaku、Kanai Takanori
    • 雑誌名

      Nature

      巻: 585 ページ: 591~596

    • DOI

      10.1038/s41586-020-2425-3

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Expression of the pacemaker channel HCN4 in excitatory interneurons in the dorsal horn of the murine spinal cord2020

    • 著者名/発表者名
      Nakagawa Taku、Yasaka Toshiharu、Nakashima Noriyuki、Takeya Mitsue、Oshita Kensuke、Tsuda Makoto、Yamaura Ken、Takano Makoto
    • 雑誌名

      Molecular Brain

      巻: 13 ページ: 127

    • DOI

      10.1186/s13041-020-00666-6

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Role of reactive astrocytes in the spinal dorsal horn under chronic itch conditions2020

    • 著者名/発表者名
      Shiratori-Hayashi Miho、Tsuda Makoto
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences

      巻: 144 ページ: 147~150

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2020.07.010

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mechanical pain of the lower extremity after compression of the upper spinal cord involves signal transducer and activator of transcription 3-dependent reactive astrocytes and interleukin-62020

    • 著者名/発表者名
      Ono Teruaki、Kohro Yuta、Kohno Keita、Tozaki-Saitoh Hidetoshi、Nakashima Yasuharu、Tsuda Makoto
    • 雑誌名

      Brain, Behavior, and Immunity

      巻: 89 ページ: 389~399

    • DOI

      10.1016/j.bbi.2020.07.025

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Astrocytic phagocytosis is a compensatory mechanism for microglial dysfunction2020

    • 著者名/発表者名
      Konishi Hiroyuki、Okamoto Takayuki、Hara Yuichiro、Komine Okiru、Tamada Hiromi、Maeda Mitsuyo、Osako Fumika、Kobayashi Masaaki、Nishiyama Akira、Kataoka Yosky、Takai Toshiyuki、Udagawa Nobuyuki、Jung Steffen、Ozato Keiko、Tamura Tomohiko、Tsuda Makoto、Yamanaka Koji、Ogi Tomoo、Sato Katsuaki、Kiyama Hiroshi
    • 雑誌名

      The EMBO Journal

      巻: 39 ページ: e104464

    • DOI

      10.15252/embj.2020104464

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Spinal astrocytes in superficial laminae gate brainstem descending control of mechanosensory hypersensitivity2020

    • 著者名/発表者名
      Kohro Yuta、Matsuda Tsuyoshi、Yoshihara Kohei、共著者21名、Tsuda Makoto
    • 雑誌名

      Nature Neuroscience

      巻: 23 ページ: 1376~1387

    • DOI

      10.1038/s41593-020-00713-4

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Intrinsic braking role of descending locus coeruleus noradrenergic neurons in acute and chronic itch in mice2020

    • 著者名/発表者名
      Koga Keisuke、Shiraishi Yuto、Yamagata Ryo、Tozaki-Saitoh Hidetoshi、Shiratori-Hayashi Miho、Tsuda Makoto
    • 雑誌名

      Molecular Brain

      巻: 13 ページ: 144

    • DOI

      10.1186/s13041-020-00688-0

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] ミクログリアと神経障害性疼痛2020

    • 著者名/発表者名
      津田誠
    • 雑誌名

      医学のあゆみ

      巻: 273 ページ: 970~974

  • [雑誌論文] グリア細胞による痒みの慢性化機構2020

    • 著者名/発表者名
      津田誠
    • 雑誌名

      ファルマシア

      巻: 56 ページ: 830~834

    • 査読あり
  • [雑誌論文] マウス脊髄後角の細胞を標的とした遺伝子導入法2020

    • 著者名/発表者名
      高露雄太、津田誠
    • 雑誌名

      実験医学別冊

      巻: - ページ: 152~158

  • [雑誌論文] 脊髄におけるmicrogliaによる中枢感作形成2020

    • 著者名/発表者名
      津田誠
    • 雑誌名

      ペインクリニック

      巻: 41 ページ: 1559~1565

  • [学会発表] ノルアドレナリンによる疼痛制御機構:グリア細胞を介する新しいメカニズム2020

    • 著者名/発表者名
      津田誠
    • 学会等名
      第50回日本神経精神薬理学会年会・第42回日本生物学的精神医学会年会・第4回日本精神薬学会総会(NPBPPP2020合同年会)
    • 招待講演
  • [学会発表] 慢性疼痛につながる脊髄内ネットワークの変化2020

    • 著者名/発表者名
      津田誠
    • 学会等名
      第13回日本運動器疼痛学会
    • 招待講演
  • [学会発表] 神経障害性疼痛とミクログリア ~過去,現在,そして今後~2020

    • 著者名/発表者名
      津田誠
    • 学会等名
      第42回日本疼痛学会
    • 招待講演
  • [備考] 九州大学大学院薬学研究院薬理学分野ホームページ

    • URL

      https://life-innov.phar.kyushu-u.ac.jp/index.html

  • [備考] [プレスリリース] 触っただけで痛みがでるのはなぜ?~厄介な痛みに重要な神経細胞を特定~

    • URL

      https://www.kyushu-u.ac.jp/ja/researches/view/549

  • [備考] [プレスリリース] 新しいアストロサイト亜集団を発見~これまでの痛覚制御メカニズムの定説が変わる?~

    • URL

      https://www.kyushu-u.ac.jp/ja/researches/view/498

  • [備考] New mechanism of pain control revealed

    • URL

      https://www.kyushu-u.ac.jp/en/researches/view/184

  • [備考] 第37回井上学術賞(津田誠:2021.2.4)

    • URL

      http://www.inoue-zaidan.or.jp/b-01.html?eid=00045

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公開日: 2021-12-27  

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