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2023 年度 実績報告書

神経障害性疼痛に直結する神経回路動作異常メカニズムの解明と創薬への応用

研究課題

研究課題/領域番号 19H05658
研究機関九州大学

研究代表者

津田 誠  九州大学, 薬学研究院, 教授 (40373394)

研究分担者 八坂 敏一  新潟医療福祉大学, リハビリテーション学部, 教授 (20568365)
山下 智大  九州大学, 薬学研究院, 講師 (30645635)
研究期間 (年度) 2019-06-26 – 2024-03-31
キーワード神経障害性アロディニア / 一次求心性神経Aβ線維 / 光遺伝学 / 脊髄後角神経回路
研究実績の概要

ニューロペプチドYプロモーター制御神経サブセット(AAV-NpyP+神経)の活動低下のメカニズムとして,アストロサイトの役割を検討した。脊髄後角の同細胞特異的にドミナントネガティブSTAT3を発現させ,神経損傷によるアストロサイトの活性化を抑制した結果,Aβ線維由来アロディニアが抑制され,AAV-NpyP+神経で低下した静止膜電位が正常化した。さらに,アストロサイトからAAV-NpyP+神経へのシグナル分子としてマトリックスメタロプロテアーゼ2(MMP2)を同定した。以上より,神経障害後のAAV-NpyP+神経機能不全にアストロサイトが必須であることが明らかとなった。
神経障害性アロディニアの発症に必要な興奮性介在神経としてCnr1プロモーター制御神経(AAV-Cnr1P+神経)を同定した。AAV-Cnr1P+神経は脊髄後角第I層と深層に存在し,Aβ線維からの興奮入力(主に多シナプス性)を受けていた。さらに,同神経の機能をhM4Diにて低下させたところ,神経障害性アロディニアが抑制された。
神経障害後にAAV-NpyP+神経の機能低下がアロディニアに直結するという知見を踏まえ,その機能を賦活するメカニズムが創薬ターゲットとなりえると考えた。前年度の結果より,ノルアドレナリン(NA)がAAV-NpyP+神経を活性化することを示したが,NAはアストロサイトも活性化して痛みを増強することを見いだした。そこで,アストロサイトでのNA作用を選択的に抑えることで,NAによるAAV-NpyP+神経機能の賦活作用およびそれによる鎮痛作用を高めることが可能であると考え,アストロサイトでのNA作用を阻害する化合物のスクリーニングを実施した。その結果,約5000化合物の中から複数の既存薬を同定することに成功した。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (16件)

すべて 2024 2023 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 1件、 招待講演 4件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Laminar-selective spinal astrocyte population capable of converting tactile information into nociceptive in rats2024

    • 著者名/発表者名
      Sueto Daichi、Onishi Akihisa、I Eriko、Yoshikawa Yu、Tsuda Makoto
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences

      巻: 154 ページ: 312~315

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2024.02.014

    • 査読あり
  • [雑誌論文] GPR55 contributes to neutrophil recruitment and mechanical pain induction after spinal cord compression in mice2023

    • 著者名/発表者名
      Ono Teruaki、Yamashita Tomohiro、Kano Ryota、Inoue Mariko、Okada Shota、Kano Koki、Koizumi Schuichi、Iwabuchi Kazuhisa、Hirabayashi Yoshio、Matsuo Ichiro、Nakashima Yasuharu、Kamiguchi Hiroyuki、Kohro Yuta、Tsuda Makoto
    • 雑誌名

      Brain, Behavior, and Immunity

      巻: 110 ページ: 276~287

    • DOI

      10.1016/j.bbi.2023.03.008

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The Functions and Phenotypes of Microglia in Alzheimer’s Disease2023

    • 著者名/発表者名
      Fujikawa Risako、Tsuda Makoto
    • 雑誌名

      Cells

      巻: 12 ページ: 1207~1207

    • DOI

      10.3390/cells12081207

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Microglial diversity in neuropathic pain2023

    • 著者名/発表者名
      Tsuda Makoto、Masuda Takahiro、Kohno Keita
    • 雑誌名

      Trends in Neurosciences

      巻: 46 ページ: 597~610

    • DOI

      10.1016/j.tins.2023.05.001

    • 査読あり
  • [学会発表] Mechanism for chronic pain revealed by glial cells2024

    • 著者名/発表者名
      Makoto Tsuda
    • 学会等名
      39th International Annual Meeting in Pharmaceutical Sciences
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] グリア細胞の多様性と慢性疼痛2024

    • 著者名/発表者名
      津田誠
    • 学会等名
      日本薬学会第144年会
  • [学会発表] カンナビノイド受容体1遺伝子プロモーター活性を有する脊髄後角神経サブセットの神経障害性疼痛における役割2024

    • 著者名/発表者名
      井絵理子、大西晃央、末藤大智、津田誠
    • 学会等名
      日本薬学会第144年会
  • [学会発表] 痛みの慢性化と緩和に関わるグリア細胞2023

    • 著者名/発表者名
      津田誠
    • 学会等名
      日本ペインクリニック学会第57回学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] Control of neuropathic pain development and recovery by spinal glial cells2023

    • 著者名/発表者名
      津田誠
    • 学会等名
      第46回日本神経科学大会
    • 招待講演
  • [学会発表] Aβ神経線維を介する神経障害性アロディニアに重要な脊髄後角興奮性介在神経2023

    • 著者名/発表者名
      井絵理子,大西晃央,末藤大智,津田誠
    • 学会等名
      第76回日本薬理学会西南部会
  • [学会発表] 神経障害に伴う慢性疼痛の発症・維持機構2023

    • 著者名/発表者名
      津田誠
    • 学会等名
      第66回日本脳循環代謝学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] 神経損傷による慢性疼痛に重要な脊髄後角興奮性神経の同定2023

    • 著者名/発表者名
      大西晃央,末藤大智,井絵理子,津田誠
    • 学会等名
      第40回日本薬学会九州山口支部大会
  • [学会発表] アストロサイト-神経相互作用を介した下行性疼痛制御機構の解明2023

    • 著者名/発表者名
      高露雄太,松田烈士,吉原康平,川邉陸,内山瑳和子,津田誠
    • 学会等名
      第45回日本疼痛学会
  • [学会発表] Aβ線維由来神経障害性アロディニアに重要な脊髄後角神経回路2023

    • 著者名/発表者名
      末藤大智,石橋忠幸,吉川優,田島諒一,山浦健,津田誠
    • 学会等名
      第45回日本疼痛学会
  • [学会発表] 神経障害性アロディニアに必要な脊髄後角抑制性神経の機能低下におけるアストロサイトの役割2023

    • 著者名/発表者名
      末藤大智,石橋忠幸,吉川優,山浦健,津田誠
    • 学会等名
      第97回日本薬理学会年会
  • [備考] 九州大学大学院薬学研究院薬理学分野ホームページ

    • URL

      https://life-innov.phar.kyushu-u.ac.jp/index.html

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公開日: 2024-12-25  

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