| 研究課題/領域番号 |
19J01720
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
成瀬 紘也 東京大学, 医学部附属病院, 特別研究員(PD)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-25 – 2022-03-31
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| キーワード | 筋萎縮性側索硬化症 / エクソーム解析 |
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| 研究実績の概要 |
ゲノム情報から直接創薬を目指すインフォマティクスの新手法を筋萎縮性側索硬化症 (ALS) に初めて応用し，新規のALSの治療候補薬の発見を目指す研究に取り組んでいる．
既存薬剤の中からALS治療薬の候補薬剤のin silicoスクリーニングを実施するため，解析対象とするALS疾患感受性遺伝子をリストアップした．特にALSの病態との関連が報告されているストレス顆粒 (SG)とRNA結合蛋白質 (RBP) に着目し，RBPをコードする，ALSの原因となる変異が報告されている遺伝子や，RBPのうちALSで異常発現・局在異常を示すが変異は報告されていない遺伝子を対象として解析を実施し，複数の候補薬剤を同定した．候補薬剤の効果の確認のため，SGの過剰産生を評価する培養細胞を用いた実験系などの細胞モデルの準備を進めた．
当科のexome解析データから，SG形成に関わる新規のALS疾患感受性遺伝子を探索した．見出した遺伝子とバリアントのALSの病態への関与について，培養細胞を用いた機能解析実験での検討を進めている．さらに孤発性ALS (SALS) 症例および家族性ALS (FALS) 症例のDNA検体および臨床情報の収集を継続して進め，exome解析を随時実施した．さらに日本人のALSにおけるATXN2のintermediate-length repeatの関連解析を実施し，日本人のALS群と健常者群の間でATXN2のALS risk allelesのキャリアー頻度に有意な関連を認めず，集団におけるlarge normal allelesの分布の違いがこの結果の背景にある可能性を示した.
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ゲノム情報から直接創薬を目指すインフォマティクスの新手法を筋萎縮性側索硬化症 (ALS) に初めて応用し，新規のALSの治療候補薬の発見を目指す研究に取り組んでいる．
既存薬剤の中からALS治療薬の候補薬剤のin silicoスクリーニングを実施するため，解析対象とするALS疾患感受性遺伝子をリストアップした．特にALSの病態との関連が報告されているストレス顆粒 (SG)とRNA結合蛋白質 (RBP) に着目し，RBPをコードする，ALSの原因となる変異が報告されている遺伝子や，RBPのうちALSで異常発現・局在異常を示すが変異は報告されていない遺伝子を対象として解析を実施し，複数の候補薬剤を同定することができた．候補薬剤の効果の確認のため，SGの過剰産生を評価する培養細胞を用いた実験系などの細胞モデルの準備を進めた．
当科のexome解析データから，SG形成に関わる新規のALS疾患感受性遺伝子を探索した．見出した遺伝子とバリアントのALSの病態への関与について，培養細胞を用いた機能解析実験での検討を進めた．新規のALS症例のexome解析についても随時実施した．さらに日本人のALSにおけるATXN2のintermediate-length repeatの関連解析を実施し，日本人のALS群と健常者群の間でATXN2のALS risk allelesのキャリアー頻度に有意な関連を認めず，集団におけるlarge normal allelesの分布の違いがこの結果の背景にある可能性を示した.
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| 今後の研究の推進方策 |
ALSの疾患感受性遺伝子と蛋白質間相互作用のインフォマティクスを用いた本手法により，既存薬剤の中から，ALS治療薬候補薬剤を複数リストアップすることができた．これらの複数の候補薬剤について，薬剤機序がどこまで解明されているか，および血液脳関門 (BBB) 透過性の程度などを既報告・文献から検討したうえで，ALS治療薬としての効果が期待される候補薬剤を絞り込む．候補薬剤の効果の確認のために，培養細胞を用いたSGの過剰産生を評価する実験系で評価していく．細胞モデルでは，特にRNA結合蛋白などストレス顆粒に関わる生物学的パスウェイ上の薬剤については，培養細胞におけるストレス顆粒の形成量が薬剤によって変化するかを検討する．その他の細胞モデル・動物モデルでの薬剤の効果を検証する実験系の準備も進める．
さらに孤発性ALS (SALS) 症例および家族性ALS (FALS) 症例のDNA検体および臨床情報の収集を継続して進め，exome解析を実施する．創薬およびALSの病態とSGの過剰形成との関連性の解明のため，SG形成に関わる新規のALS疾患感受性候補遺伝子を探索する．そのうえで，機能解析実験の対象とする遺伝子とレアバリアントの絞り込みを具体的に進め，同定したSG形成に関与しALSの病態に関連すると考えられる遺伝子とそのレアバリアントについて，病原性・機能障害性を評価する．これらのALS疾患感受性候補遺伝子を用いて，候補薬剤のin silicoスクリーニングを検討する．
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