アストロサイトを切り口とした恐怖条件下における感覚鋭敏化メカニズムの解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19J21063
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 吉原 康平 九州大学, 薬学府, 特別研究員(DC1)
• 研究期間 (年度): 2019-04-25 – 2022-03-31
• キーワード: 青斑核 / 脊髄後角 / アストロサイト / ストレス / 神経障害性疼痛

研究実績の概要

本研究では、青斑核ノルアドレナリン作動性神経（LC-NA神経）とHes5陽性アストロサイト（脊髄後角表層に局在する亜集団）の相互作用が感覚変調をもたらすメカニズムを明らかにする。本年度は、①慢性ストレスや②侵害刺激により生じる痛覚過敏、および③慢性疼痛への役割を検討した。
①下行性LC-NA神経をジフテリア毒素により除去したマウスでは、慢性ストレス誘発の機械的痛覚過敏を強く抑制した。さらに、α1Aアドレナリン受容体（α1A-AR）を介したHes5陽性アストロサイトの活性化を抑制する遺伝子改変マウス（Hes5-CreERT2; Adra1a-floxed）においても、痛覚過敏が抑制された。
②カプサイシン刺激によりα1A-ARを介したHes5陽性アストロサイトの活性化が生じる。そこで、疼痛行動への役割を検討したところ、Hes5-CreERT2; Adra1a-floxedマウスではカプサイシン誘発の機械的痛覚過敏を強く抑制した。また、下行性LC-NA神経－Hes5陽性アストロサイトシグナルがカプサイシン以外の侵害刺激に対しても一般的に生じるのかを調べるため、ホルマリン刺激を用いた検討を行った。その結果、下行性LC-NA神経を除去したマウス、およびHes5-CreERT2; Adra1a-floxedマウスでは、ホルマリン誘発のアストロサイトCa2+シグナルが有意に抑制された。
③上記の検討から、下行性LC-NA神経は従来の鎮痛機能だけでなく、Hes5陽性アストロサイトに作用し痛みを増強することが示唆された。そこで、神経障害性疼痛に対する役割を検討したところ、Hes5-CreERT2; Adra1a-floxedマウスでも対照群と同様に機械的痛覚過敏が生じた。しかしながら、同マウスに下行性LC-NA神経を賦活化する鎮痛薬のデュロキセチンを処置したところ、その鎮痛効果が増強した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

感覚鋭敏化に対する下行性LC-NA神経とHes5陽性アストロサイトによる神経－グリア相互作用の関与を明らかにできたため。

今後の研究の推進方策

イメージング法によりHes5陽性アストロサイトの細胞内Ca2+以外のシグナル変化を可視化し、その役割を明らかにする。また、慢性ストレスによる遺伝子発現変化や脊髄後角神経細胞への作用を検討する。

研究成果

• [雑誌論文] Spinal astrocytes in superficial laminae gate brainstem descending control of mechanosensory hypersensitivity. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kohro Y, Matsuda T, Yoshihara K, Kohno K, Koga K, Katsuragi R, Oka T, Tashima R, Muneta S, Yamane T, Okada S, Momokino K, Furusho A, Hamase K, Oti T, Sakamoto H, Hayashida K, Kobayashi R, Horii T, Hatada I, Tozaki-Saitoh H, Mikoshiba K, Taylor V, Inoue K, Tsuda M
  • 雑誌名: Nature Neuroscience 巻: 23 ページ: 1376-1387
  • DOI: 10.1038/s41593-020-00713-4
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 脊髄後角アストロサイトサブセットを介する新しい痛覚過敏メカニズム (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉原康平
  • 学会等名: 第21回痛みの研究会
• [学会発表] 侵害刺激による脊髄後角アストロサイトの活性化には下行性ノルアドレナリン神経シグナルが関与する (2021)
  • 著者名/発表者名: 川邉陸、吉原康平、津田誠
  • 学会等名: 第94回日本薬理学会年会
• [備考]
  • URL: https://life-innov.phar.kyushu-u.ac.jp/index.html