| 研究実績の概要 |
CADASILは、血管壁細胞の変性などの血管病変と大脳白質障害を特徴とする優性遺伝性の若年性血管性認知症である。20代頃から偏頭痛や欝等の症状が現れ始め、一過性脳虚血発作や脳梗塞を繰り返して50~60代で認知症、死に至る。原因遺伝子が壁細胞（血管平滑筋細胞・ペリサイト）特異的な細胞膜受容体NOTCH3に特定されて以来(Joutel A, 1996)、多くの研究がなされてきたが、未だに血管の形態・機能異常に至るメカニズムは不明であり、有効な治療法が全く存在しない。申請者らは、iPS細胞から壁細胞を分化誘導する手法を用いて、CADASILの病態メカニズムの解明を進めてきたが、その中でいくつかの治療ターゲット候補分子が見いだされた。本研究では、申請者が確立したiPSMCのin vitro病態モデルを用いて、各種阻害剤や中和抗体、核酸医薬品などのスクリーニングを行い、CADASILの新規治療薬の候補を絞り込むことを目的とした。
令和２年度は、１年目に見いだされた、PDGFRβ阻害剤の至適濃度の検討及び、その作用メカニズムの検証を行った。また、PDGFRβを介した病態メカニズムとは別の、低酸素による障害に効果がありそうな化合物が見いだされた。この化合物については、CADASILの低酸素時のHIF1誘導の障害が、投与によりHIF1の誘導が改善すること、また細胞死が優位に抑制される可能性が示唆された。この化合物はすでに臨床応用がされているため、in vitroでの有効性が証明されれば、比較的速やかに治験を行うことが可能であると思われる。今後、この化合物の作用メカニズムおよび、トランスジェニックマウスへの投与を行う。
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