腹側被蓋野ドーパミンニューロンの活動と目標指向行動の動機づけの因果的関係

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K03381
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 井口 善生 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (20452097)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 動機づけ（モチベーション） / 目標指向行動 / 行動経済学 / オペラント学習 / ドーパミンD2受容体陽性細胞 / 中脳辺縁ドーパミン投射系 / トランスジェニックラット / 化学遺伝学（ケモジェネティクス）システム

研究実績の概要

本研究の目的は，腹側被蓋野（VTA）から終脳辺縁部に投射するドーパミン（DA）系が，学習された目標指向行動（たとえば，報酬を得るためにはたらく，のような）のモチベーション制御において果たす役割を解明することである。そのために，実験心理学や行動経済学の方法論を融合し，げっ歯類のモチベーションを精度よく定量するための新たな行動タスクとデータ解析系を開発するとともに，標的ニューロン/回路の活動を可逆的に興奮/抑制するためのケモジェネティクス技術を開発・最適化する。この両者を併用し，神経基盤の活動と行動表現型の間の因果関係を具に解析する。3年の研究期間を予定している。

全体計画の2年目に相当する2020年度には，標的ニューロン活動の興奮性制御（IR-mediated neuronal activation: IRNA）系を完成させ，その成果を原著論文として発表した（Fukabori, Iguchi et al., 2020, J Neurosci)。このIRNA系を用いてVTA DAニューロンの活動亢進を誘導し，生化学的手法を用いて辺縁部への機能的投射回路を同定した。この回路を抑制性制御系を用いて活動抑制しながら行動表現型解析をおこない，モチベーションの制御において重要な役割を果たす回路を同定しつつある。

最終年度である2021年度には，抑制性制御系だけでなく興奮性制御系（IRNA）も用いて，モチベーションの制御回路の機能解析をすすめる。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

従来，化学遺伝学的な手法による標的ニューロンの活動制御技術は，もっぱらGタンパク共役型受容体のミュータントを利用したものであり，適用範囲に限界があった。我々は，イオンチャネル型の興奮性制御（IR-mediated neuronal activation: IRNA）系を完成させ，2020年度にその成果を原著論文として発表した（Fukabori, Iguchi et al., 2020, J Neurosci)。このIRNA系によりVTA DAニューロンの活動亢進を誘導し，軸索終末から放出されるDA量をダイアリシス法により分析し，D2R陽性のVTA DAニューロンの機能的投射回路を複数同定した。この回路を，これもやはりイオンチャネル型の抑制性化学遺伝学制御系（イベルメクチン-GluCl系）を用いて活動抑制しながら行動表現型解析をおこない，モチベーションの制御において重要な役割を果たす回路の同定に道筋をつけることができた。

今後の研究の推進方策

2021年度は最終年度にあたり，全体計画を完遂させて，学習された目標指向行動のモチベーション制御におけるVTA DA系の役割を解明する。

上記で述べたように，本計画は順調に進行しており，独自に開発したイオンチャネル型の化学遺伝学的標的ニューロン活動制御技術を用いて，VTA DAニューロンの活動を可逆的に興奮/抑制し，神経基盤の活動と行動表現型の間の因果関係を詳細に解析することで，目標を達成する見込みである。

次年度使用額が生じた理由

研究を計画通りに進めていく上で必要に応じて予算執行したため，当初の見込み額と執行額の間にわずかな差額が生じた。しかしながら，研究計画やその進捗見込みにおいて大きな変更はなく，おおむね計画通りに進行している。前年度の研究費も含め，2021年度も当初予定通りの計画を進める計画である。

研究成果

• [国際共同研究] The University of Lausanne(スイス)
  • 国名: スイス
  • 外国機関名: The University of Lausanne
• [雑誌論文] Multimodal Functional Analysis Platform: 1. Ultrathin Fluorescence Endoscope Imaging System Enables Flexible Functional Brain Imaging (2021)
  • 著者名/発表者名: Osanai M, Miwa H, Tamura A, Kikuta S, Iguchi Y, Yanagawa Y, Kobayashi K, Katayama N, Tanaka T, & Mushiake H
  • 雑誌名: Optogenetics. Advances in Experimental Medicine and Biology 巻: 1293 ページ: 471～479
  • DOI: 10.1007/978-981-15-8763-4_31
• [雑誌論文] Enhanced Retrieval of Taste Associative Memory by Chemogenetic Activation of Locus Coeruleus Norepinephrine Neurons (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukabori R, Iguchi Y, Kato S, Takahashi K, Eifuku S, Tsuji S, Hazama A, Uchigashima M, Watanabe M, Mizuma H, Cui Y, Onoe H, Hikishima K, Yasoshima Y, Osanai M, Inagaki R, Fukunaga K, Nishijo T, Momiyama T, Benton R, & Kobayashi K
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 40 ページ: 8367～8385
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1720-20.2020
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Maternal dietary imbalance between omega-6 and omega-3 fatty acids triggers the offspring’s overeating in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakayori N, Katakura M, Hamazaki K, Higuchi O, Fujii K, Fukabori R, Iguchi Y, Setogawa S, Takao K, Miyazawa T, Arita M, & Kobayashi K
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 3 ページ: --
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01209-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sustaining temporal attention prevents habit expression during operant learning in rats (2020)
  • 著者名/発表者名: Lin Z, Nishikawa H, Iguchi Y, Iwanami A, Kikuchi M, & Toda S
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: --
  • DOI: 10.1038/s41598-020-67304-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 味覚連合記憶の想起における青斑核ノルアドレナリン細胞の役割―ハエ嗅覚器由来のイオンチャネルを利用した新規神経活動活性化ツールによる検討― (2020)
  • 著者名/発表者名: 井口善生
  • 学会等名: 生理研研究会2020・行動の多様性を支える神経基盤とその動作様式の解明
  • 招待講演
• [学会発表] Novel knock-in rat lines created by the Combi-CRISPR method that express Cre recombinase specifically in the central catecholaminergic neurons. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsushita N, Nishizawa K, Fukabori R, Hashimoto H, Iguchi Y, Kato S, Miyasaka Y, Mashimo T, Takeuchi K, & Kobayashi K
  • 学会等名: MBSJ2020 Online
• [学会発表] 青斑核ノルアドレナリン神経細胞の活動亢進による情動記憶の想起の促進：新規神経活動活性化ツールによる検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 井口善生・深堀良二・加藤成樹・高橋和巳・永福智志・辻真伍・挾間章博・内ケ島基政・渡辺雅彦・水間広・崔翼龍・尾上浩隆・疋島啓吾・八十島安伸・小山内実・稲垣良・福永浩司・西條琢真・籾山俊彦・リチャード＝ベントン・小林和人
  • 学会等名: 第52回東北生理談話会
• [学会発表] The individual history of reward learning and stress responsibility: resilience induced by contingency learning between action and reward. (2020)
  • 著者名/発表者名: Iguchi Y, Hikishima K, & Kobayashi K
  • 学会等名: The 43rd Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [備考] 昆虫のにおい受容体を用いたほ乳類脳神経細胞の新たな活動操作技術の開発とその応用
  • URL: https://www.fmu.ac.jp/univ/kenkyuseika/research/202011091.html