| 研究課題/領域番号 |
19K05135
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| 研究機関 | 国立研究開発法人産業技術総合研究所 |
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研究代表者 |
竹林 良浩 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 材料・化学領域, 主任研究員 (70357416)
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| 研究分担者 |
三浦 俊明 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 材料・化学領域, 主任研究員 (20358071)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 医薬品 / 結晶構造 / 結晶多形 / 溶解度 / ナノ粒子 / 晶析 / 計算化学 / 分子間相互作用 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、医薬品粒子の形状や結晶構造（多形）を制御しつつ連続的に製造するための、実験的・理論的基盤の確立を目的とする。実験的には、晶析の最初期状態であるナノ粒子に注目し、貧溶媒の混合過程をマイクロミキサを用いたフロー装置で精密制御することにより、溶媒の種類や混合比などのプロセス条件と粒子物性の関係を再現性良く明らかにする。計算化学的には、結晶構造と分子間相互作用に基づいて、結晶の構成エネルギーや表面エネルギー、溶解度を計算することにより、粒子成長の異方性や結晶多形の選択性を定量的に機構解明する手法の開発を目指す。両者を比較検証しつつ、求める粒子物性を得るための晶析場制御ツールを構築することを目的とする。
２０１９年度は、実験的には、晶析時の溶媒の種類や濃度条件の設定に必要となる溶解度の測定を実施した。スルファチアゾールとファモチジンを対象とし、代表的な溶媒中での溶解度および多形間の溶解度比を検討したところ、スルファチアゾールの多形間の溶解度比は溶媒の種類にほぼ依存せず、その値がホフマンの式で推算できることが分かった。本知見は、測定が難しい準安定多形の溶解度の推算に有用であると期待される。一方、ファモチジンの溶解度比は溶媒の種類に有意に依存したことから、溶液中での構造の違いが影響していることが示唆された。一方、計算化学的には、スルファチアゾールの各結晶多形を対象として、熱力学的安定性の評価を開始した。計算は量子化学レベルで実行し、３次元周期境界条件下での密度汎関数計算を進めている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の計画通り、実験的には、晶析条件の設定に必要となる各種医薬品の溶解度データを代表的な溶媒中で測定するとともに、溶解度に対する結晶多形の影響の評価と推算を進めることができた。一方、理論的には、対応する結晶の構成エネルギーの計算を開始した。
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| 今後の研究の推進方策 |
当初の計画通り、実験的には、上記の溶解度測定の結果をもとに晶析条件を設定し、種々の医薬品粒子の連続製造と結晶多形や形状の分析をおこなう。これにより、理論計算に提供する検証用データを蓄積する。一方、理論的には、各結晶多形の熱力学的安定性の評価を進めるとともに、溶解度の計算を開始する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
新型コロナウィルスの感染拡大により、年度末に予定していた学会出張が急遽中止になったため。繰越額は、次年度の学会出張に使用する。
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