| 研究課題/領域番号 |
19K05135
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| 研究機関 | 国立研究開発法人産業技術総合研究所 |
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研究代表者 |
竹林 良浩 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 材料・化学領域, 主任研究員 (70357416)
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| 研究分担者 |
三浦 俊明 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 材料・化学領域, 主任研究員 (20358071)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 医薬品 / 結晶構造 / 結晶多形 / 溶解度 / フロープロセス / 晶析 / 微粒子 / 計算化学 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、医薬品粒子の形状や結晶構造（多形）を制御しつつ連続的に製造するための、実験的・理論的基盤の確立を目的とする。実験的には、晶析の最初期状態であるナノ粒子に注目し、貧溶媒の混合過程をマイクロミキサを用いたフロー装置で精密制御することにより、溶媒の種類や混合比などのプロセス条件と粒子物性の関係を再現性良く明らかにする。計算化学的には、結晶構造と分子間相互作用に基づいて、結晶の構成エネルギーや表面エネルギー、溶解度を計算することにより、粒子成長の異方性や結晶多形の選択性を定量的に機構解明する手法の開発を目指す。両者を比較検証しつつ、求める粒子物性を得るための晶析場制御ツールを構築することを目的とする。
２０２０年度は、実験的には、昨年度に引き続いて晶析時の溶媒の種類や濃度条件の設定に必要となる多形の溶解度データの測定を実施し、結果を論文として公表するとともに、フロー晶析装置の作成をおこなった。ソフトウェアＬａｂＶＩＥＷを用いて、溶液と貧溶媒を送液する各ポンプの流量比を自動でスケジュール制御できるようにしつつ、マイクロミキサ中で析出した医薬品粒子の分散液を、下流に設けたフラクションコレクタで混合条件ごとに分画回収できるように構成した。一方、計算化学的には、昨年度に多数の溶媒中での溶解度を測定した医薬品スルファチアゾールを対象として、溶媒和の自由エネルギーの計算を進めた。溶質上の各原子に配置する電荷分布を密度反関数法を用いた量子化学計算により決定し、溶媒を加えた分子動力学計算に熱力学積分法を適用し、溶媒和の自由エネルギーを計算した。得られた溶解度の溶媒依存性は、定性的に実験結果と整合することが確認できた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の計画通り、実験的には、晶析条件の設定に必要となる各種医薬品の溶解度の多形・溶媒依存性データを測定・蓄積するとともに、フロー晶析装置の作成および制御の自動化を進めることができた。一方、理論的には、溶媒和の自由エネルギーを分子シミュレーションにより計算し、実験結果との比較検証を進めることができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
当初の計画通り、実験的には、これまでに得られた溶解度のデータ、および、作成したフロー晶析装置を用いて、医薬品粒子の連続製造と晶析条件が結晶多形に与える影響の検討をおこなう。一方、理論的には、各結晶多形の熱力学的安定性や各種溶媒中での溶解度の計算をおこない、実験結果との比較検証を進める。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
新型コロナウィルスの感染拡大により、発表を予定していた学会（プロセス化学会・有機結晶シンポジウム）が開催中止となり、旅費や学会参加費を使用できなかったため。繰越額は、フロー晶析装置の自動制御化に活用する。
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