| 研究実績の概要 |
本研究では、複数の外部刺激に応答して分解することで“薬剤を放出する”と同時に自ら“光り出す”薬剤運搬体を開発する。正常細胞と比較してガン細胞はグルタチオン濃度が高く還元的雰囲気にあること、また若干ではあるが pH が酸性に片寄っていることが知られている。そこで、複数の外部刺激としては還元剤の添加や pH 変化に着目した。これらの外部刺激に応じて分解するように、２つの環状ホストを連結した2環状ホストを薬剤運搬体として分子設計した。還元剤のみならず pH 低下にも応答して分解する部位を２環状ホストに組み込むことで、がん細胞に対して高選択的な薬剤の放出を目指した。本年度は昨年に引き続き、複数の外部刺激に応答する分解性２環状ホストの合成を行なった。まずテトラアザシクロファンの４つの窒素原子のうち３つにカチオン性側鎖を導入して水溶性を付与した３置換型シクロファンを合成した。この単環性ホスト２分子を外部刺激に応答して分解するスペーサーで連結することで２環状ホスト1を純度良く合成することに成功した。スペーサー部位には還元応答的に分解するジスルフィド結合とpH 変化に応答して解離するカルボキシ基を導入した。アニオン性蛍光プローブである TNS をゲストとし、pH 3.8, 7.4, 10.7 の緩衝液中における1の捕捉挙動を蛍光滴定実験から評価した。1のTNSに対する捕捉力は、pHが酸性になるほど蛍光強度と伴に増大した。pH 3.8, 7.4の場合には1が正味荷電がそれぞれ+4, +8のカチオン性ホストとして機能するため、TNSに対して疎水性相互作用に加えて静電相互作用も強く作用したためと考えられる。これらの相互作用が主な駆動力であることは、van’t Hoff 解析から得られた熱力学的パラメーターの値からも示唆された。pH 応答性をもつ1のゲスト捕捉挙動を明らかにした。
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