| 研究課題/領域番号 |
19K05688
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| 研究機関 | 群馬大学 |
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研究代表者 |
堀内 宏明 群馬大学, 大学院理工学府, 准教授 (00334136)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 一重項酸素 / 光増感剤 / 近赤外 / 光線力学療法 / 光線力学診断 / pH / 蛍光 |
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| 研究実績の概要 |
本課題では、高いがん選択性を有する光線力学療法および光線力学診断に用いる光増感剤を開発するために、低pH条件でのみ近赤外吸収特性、蛍光特性、一重項酸素の光増感特性を有するトリプルpH応答性光増感剤の開発を目的としている。本年度は高機能化・実用化のために、従来型トリプルpH応答性光増感剤のトリプル活性状態に必要な分子構造的因子の解明、および、生体系への応用に向けた分子構造の改変の方針を得ることを目的とした。
まず従来型分子であるAI4Pのトリプル活性状態が6個のプロトンが付加した化学種であることを昨年度の研究で明らかにしたが、この化学種がなぜトリプル活性状態にあるかについては不明なままであった。そこでこのメカニズムを明らかにするために、アミノ基を持たないI4Pを対照物質としてメカニズムの解明を行った。その結果、アミノ基とポルフィリン環の間で働く立体障害が励起三十項状態からの無放射失活を抑制することにより、蛍光や一重項酸素の生成が可能になっていたことが明らかとなった。ポルフィリン誘導体のプロトン化体の中には近赤外吸収を示す化合物も報告されていたが、AI4Pだけがトリプル活性状態を取れる原因が明らかとなり、今後の分子設計戦略に非常に有用な知見が得られた。
次に、生体系への応用を行うために、親水性部位や薬剤キャリアとの複合化方針を得るための研究を行った。まず、AI4Pではポルフィリンの置換可能位置の全てがAI部位で占拠されていたが、本年度はAI置換数が1個の化合物、および3個の化合物の合成に成功した。AI置換数が多い方が高いpH応答機能を有するが、AI部位が1個でもトリプルpH応答性を有することを明らかにした。また薬物キャリアなどとの複合化方法として、現時点ではエーテル結合で薬物キャリアなどと連結した場合が、最も高いトリプルpH応答機能を維持できることがわかった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度の研究計画では、従来型トリプルpH応答性光増感剤であるAI4Pを題材に、トリプル活性状態である6個のプロトン付加体が、なぜ他の近赤外吸収を示すプロトン付加型ポルフィリンとは異なり、トリプル活性状態である原因を解明することを第１の目的とした。この目的に対して、アミノ基を持たないI4Pの合成、およびAI4PおよびI4Pの光化学的特性のpH応答性を比較することにより、その原因を明らかにすることを昨年度末に目標設定した。この目的をほぼ達成することができ、アミノ基による立体障害が重要要素であることを解明した。
一方、従来型トリプルpH応答性光増感剤であるAI4Pを生体応用するために、親水性部位あるいは薬剤キャリアとの複合化するための方針を探索することを本年度の目標として設定した。複合化するためには、まずpH応答性ユニットであるAI部位の数を減らさざるを得なかった。そこで、AI置換数の異なる化合物を合成し、AI置換数を減少させてもトリプル活性状態を維持できることを明らかにした。さらに、AI部位の代わりに複合化に必要なユニットを導入した化学種を数種類合成に成功し、現時点ではエーテル結合による複合化が最も高いトリプルpH応答性を維持できることも明らかにした。
以上のように、本年度の目標はほぼ全てにおいて重要な知見を得ることに成功し、次年度の研究を遂行するための重要なデータを集めることに成功しため、順調に研究が進んでいると判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
前年度に得られた知見に基づき、トリプルpH応答機能の向上および、生体系に適用を目指した開発を行う。
従来のトリプルpH応答性光増感剤のpH応答メカニズムはこれまでの研究でほぼ明らかになったが、活性化に必要なpHが4.5付近と強酸性条件にする必要があった。そこで、まずこのpH応答領域を中性側にシフトさせる必要がある。トリプル活性状態に変化するためにはポルフィリン中心もプロトン化する必要があり、ポルフィリン中心のpKaを支配している因子を明らかにした上で、pKaの向上を目指す。
また、ここまでの知見に基づき、生体系に適用でいるトリプルpH応答性光増感剤の開発を進める。具体的には、AI部位数が1～3個のポルフィリンの合成を完了させ、最適なAI置換数を明らかにする。さらに、AIを削除した部分に薬剤キャリアとの複合化部位として、今回は特に末端にチオール基を有するリンカーを導入することを目指す。このチオール基を有するトリプルpH応答性光増感剤を、金ナノ粒子の表面に化学修飾することを目指す。トリプルpH応答性光増感剤が金ナノ粒子表面上でトリプル活性化機能を維持することを明らかにする。さらにこの金ナノ粒子複合体をがん細胞に投与することでリソソームに局在すること、そしてリソソーム内の酸性環境(pH~5)でトリプルpH応答性光増感剤が活性化し、がん細胞を光らせることや、光治療が可能であることを明らかにする。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
COVID19によるパンデミックにより、国際学会が2021年度に延期されたことや、入構規制により研究停止期間が生じてしまったため。
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