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2021 年度 実績報告書

薬剤耐性マラリアの耐性を解除するモルフィナン化合物の創製とチオール基捕捉能の影響

研究課題

研究課題/領域番号 19K05710
研究機関筑波大学

研究代表者

沓村 憲樹  筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 教授 (00439241)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワードモルヒナン / オピオイド / オレキシン / 活性立体配座 / 構造活性相関 / 転位反応
研究実績の概要

当研究室では、モルヒナン骨格を有する7-ベンジリデンナルトレキソン(BNTX)およびその誘導体が、薬剤耐性マラリアの耐性を解除する作用や抗トリコモナス活性を有することを見出しており、これらの作用機序の鍵として、BNTX誘導体の持つ不飽和二重結合やδオピオイド受容体拮抗活性が関与しているのではないかと推察した。そしてその仮説を実験的に証明すべく、約20種類のBNTX誘導体において構造活性相関研究を行い、誘導体の化学的なチオール捕捉能とクロロキン耐性マラリア原虫における殺活性の相対的な評価を行った。その結果、予想通り、抗マラリア活性の強いモルヒナン誘導体ほどチオール捕捉能も強い傾向にあることを確認し、初めて可視化することに成功した。
このような研究背景の下、様々なモルヒナン誘導体を合成する過程で、モルヒナン誘導体に特異的な新規反応をいくつか見出すことに成功した。これらの新規反応によって生成した化合物群は、創薬研究的にドラッグライクな構造をしており、原虫感染症に限らず有望なリガンドとなりうる。特に今年度は、合成したモルヒナン誘導体の中からオピオイド受容体に作用する化合物とオレキシン受容体に作用する化合物を見出しており、構造活性相関研究を経て、オレキシン1受容体への特異的親和性を示す鍵となる活性立体配座を解明することにも成功した。これらの結果は原著論文にて報告した。また、モルヒナン骨格上でFavorskii型の新規転位反応が進行することも見出しており、得られた生成物の中には極めて高いδオピオイド受容体への選択性を示すものがあった。動物実験においても強い鎮痛活性を示すことを確認しており、こちらについては論文執筆中である。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2022 2021

すべて 雑誌論文 (3件) 学会発表 (2件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Synthesis of unnatural morphinan compounds to induce itch-like behaviors in mice: Towards the development of MRGPRX2 selective ligands2022

    • 著者名/発表者名
      Iio Keita、Kutsumura Noriki、Nagumo Yasuyuki、Saitoh Tsuyoshi、Tokuda Akihisa、Hashimoto Kao、Yamamoto Naoshi、Kise Ryoji、Inoue Asuka、Mizoguchi Hirokazu、Nagase Hiroshi
    • 雑誌名

      Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

      巻: 56 ページ: 128485~128485

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2021.128485

  • [雑誌論文] Effect of removal of the 14-hydroxy group on the affinity of the 4,5-epoxymorphinan derivatives for orexin and opioid receptors2022

    • 著者名/発表者名
      Katoh Koki、Yamamoto Naoshi、Ishikawa Yukiko、Irukayama-Tomobe Yoko、Tanimura Ryuji、Saitoh Tsuyoshi、Nagumo Yasuyuki、Kutsumura Noriki、Yanagisawa Masashi、Nagase Hiroshi
    • 雑誌名

      Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

      巻: 59 ページ: 128527~128527

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2022.128527

  • [雑誌論文] Essential structure of orexin 1 receptor antagonist YNT-707: Conversion of the 16-cyclopropylmethyl group to the 16-sulfonamide group in d-nor-nalfurafine derivatives2022

    • 著者名/発表者名
      Katoh Koki、Kutsumura Noriki、Yamamoto Naoshi、Nagumo Yasuyuki、Saitoh Tsuyoshi、Ishikawa Yukiko、Irukayama-Tomobe Yoko、Tanimura Ryuji、Yanagisawa Masashi、Nagase Hiroshi
    • 雑誌名

      Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

      巻: 59 ページ: 128550~128550

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2022.128550

  • [学会発表] 薬を創る2021

    • 著者名/発表者名
      沓村憲樹
    • 学会等名
      東京理科大学大学院理学研究科「化学特別講義」
    • 招待講演
  • [学会発表] 17-N-フルオロアルキルナルフラフィン誘導体の合成と薬理評価2021

    • 著者名/発表者名
      坂本奈津美、斉藤毅、石川有紀子、徳田明久、日野翼、山本直司、南雲康行、沓村憲樹、柳沢正史、長瀬博
    • 学会等名
      第65回日本薬学会関東支部大会

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公開日: 2022-12-28  

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