2021 年度研究成果報告書

アムホテリシンB活性増強作用を持つ環状ペプチドの創薬研究

研究課題

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研究課題/領域番号	19K05719
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
審査区分	小区分37020:生物分子化学関連
研究機関	北里大学
研究代表者	長井賢一郎北里大学, 薬学部, 講師 (30321649)
研究期間 (年度)	2019-04-01 – 2022-03-31
キーワード	環状ペプチド / アムホテリシンB / 活性増強 / ネクトリアチド
研究成果の概要	液相合成法によるAmB活性増強作用を持つネクトリアチドの合成を行った。構造活性相関の解明のため、アミノ酸を変換した誘導体を合成した。構造活性相関の結果から、ネクトリアチドの構成アミノ酸の立体化学、側鎖、N-メチル基、フェノール性水酸基、環状構造はAmB活性増強作用に大きく影響しないことを明らかにした。さらにC末、N末、フェノール性水酸基が保護された各種鎖状誘導体はネクトリアチドより高活性であった。構造活性相関を参考にして、ビオチン部位を持つプローブ分子を設計合成した。
自由記述の分野	天然物化学
研究成果の学術的意義や社会的意義	本研究は、広い抗真菌スペクトルと強力な抗真菌活性を持つAmBを活用し、ネクトリアチドとの併用少量投与により副作用を減弱させる戦略であり、これまでの真菌の生育を直接阻害する抗真菌剤の開発とは全く異なる。その中で、ネクトリアチドより高活性な誘導体の合成に成功したことは、さらなる用量の減量につながる可能性がある。構造活性相関から設計したプローブ分子を利用してネクトリアチドの標的分子を探索した。現在も進行中であるが、未知の分子標的の発見、そして作用機構の解明に繋がり、その波及効果として新しい抗真菌剤の創薬戦略が生まれると期待できる。