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B型肝炎ウイルス（HBV）は一過性感染者は世界で約20億人いると言われ，そのうち10％程度がウイルスを排除することができずに持続感染者となる。2019年の推計で持続感染者は世界で約3億人おり，年間約89万人が肝硬変，肝がんへと進行して死亡している。新型コロナウイルスやC型肝炎ウイルス，HIV感染症における事例からも分かるように，ウイルスゲノム複製に重要なポリメラーゼを標的とした治療戦略は，ウイルス感染症克服において重要な治療戦略となる。しかしながら，現時点ではインターフェロンと核酸アナログ製剤による治療法のみである。
申請者らはこれまでにHBVポリメラーゼの活性に重要な逆転写酵素（RT）ドメインの高純度精製タンパク質を用いたin vitroアッセイ系を構築した。本研究では，In silico およびin vitroアッセイ系による双方向アプローチを基盤として効果的な新規治療薬，特に非核酸系RT阻害剤の開発に焦点を当てて研究を進めた。RTの予測立体構造モデルを用いたin silicoスクリーニングにより新たな候補阻害剤を見出し，ドッキングシミュレーションによる結合部位予測を基に複数の薬剤の組み合わせを検討し，併用による相乗効果を評価した。その結果，当初の期待以上にin silicoスクリーニングにおけるトップヒット化合物が，実際にin vitroアッセイによって阻害活性を示すことが明らかとなった。また，それらの化合物の結合部位予測と組み合わせを検討したところ，単独使用と比較して2剤併用により相加的あるいは相乗的な阻害効果を示す組み合わせが見出され，併用療法の有効性が示唆された。RTを標的とした非核酸系RT阻害剤の開発は，異なる作用機序を持つ核酸アナログなどとの併用療法を前提とした治療法の確立につながることが期待される。
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