構造予測及び活性測定系による双方向アプローチを基盤とした革新的HBV阻害薬の探索

2022 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19K05734
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分37030:ケミカルバイオロジー関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 大崎 恵理子 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (50447801)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: B型肝炎ウイルス / ポリメラーゼ / 逆転写酵素 / 立体構造解析 / スクリーニング / 非核酸系RT阻害剤

研究成果の概要

本研究ではB型肝炎ウイルス（HBV）のポリメラーゼの逆転写酵素（RT）ドメインの予測分子モデルを作製し，構造に基づくin silicoスクリーニングにより，RTとの結合親和性の高い化合物の探索を試みた。得られたヒット化合物について，高純度精製RTを用いたin vitroアッセイ系により阻害効果を評価したところ，実際に阻害効果を示す化合物の同定に成功した。さらにドッキングシミュレーションにより結合部位を予測し，化合物の組み合わせを検討したところ，併用による相加的・相乗的阻害効果が得られたことから，期待以上の予測精度で候補薬剤の絞り込みに成功した。

自由記述の分野

分子生物学

研究成果の学術的意義や社会的意義

B型肝炎ウイルス（HBV）の持続感染者は，2019年の推計では世界で約3億人の持続感染者が存在し年間約89万人が死亡しており，治療薬開発は重要な課題である。薬剤開発において標的分子の立体構造データは必須であるが， HBVポリメラーゼの立体構造はウイルス発見から約60年近く経過した今なお解かれていない。本研究により予測分子モデルおよびシミュレーションの精度が期待以上に高いことが示唆され，薬剤探索の有用なツールとなることが示唆された。また，逆転写酵素（RT）ドメインの結晶化に世界で初めて成功し，立体構造の完全解明の日も近く，本研究の成果が薬剤開発の情報基盤の構築に貢献するものと確信する。