in silico設計による新規制癌剤としてのGlyoxalase I阻害剤創製

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K05737
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 高澤 涼子 東京理科大学, 薬学部薬学科, 准教授 (10398828)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: Glyoxalase I / in silico創薬 / 制がん剤

研究実績の概要

2020年度までに，piceatannolのin silico予測Glyoxalase (GLO I)結合様式に基づいて構築したファーマコフォアを用いてin silicoスクリーニングを行ったが，残念ながらファーマコフォアを満たす化合物は得られなかった．そこで2021年度は新規に設計することを目指し，ファーマコフォアの精度を高めるために，当研究室で見出した新規GLO I阻害化合物TLSC702およびpiceatannolとGLO Iとの複合体のX線結晶構造解析を行ったところ，TLSC702の結合様式の解明に成功した．Piceatannolについても結晶は取得できたが，結合様式の解析はできなかった．現在，TLSC702とGLO Iの結合様式に基づいて，TLSC702の構造最適化設計および有機合成を行っている．
2019年度に新規GLO I阻害化合物として新たに見出したsulfuretinについて研究を進め，sulfuretinによるがん細胞へのアポトーシス誘導に関与するcaspases活性化について，caspase-9 → caspase-3/7活性化すなわちミトコンドリア経路が関与することを明らかにした．
2021年度には，高いGLO I阻害活性を示す新規GLO I阻害化合物として新たにLicochalcone Bを見出した．Licochalcone Bは，GLO I阻害剤高感受性細胞であるNCI-H522細胞に，低感受性のNCI-H460細胞よりも有意に高い細胞死誘導能を示した．さらに，Methylglyoxal (MG)スカベンジャーの併用処理によってLicochalcone Bによる細胞生存率低下が有意に抑制されたことから，Licochalcone Bは細胞内でGLO Iを阻害し，MG を蓄積させることによって細胞死を誘導することが示唆された．
本研究で，当初の目的であったpiceatannol/GLO Iのin silico予測結合様式に基づいたGLO I阻害化合物の構造最適化は達成できなかったが，TLSC702/GLO I結合様式を明らかにしたこと，新たに数種のGLO I阻害天然有機化合物を発見したことは，新規制がん剤としてのGLO I阻害剤創製に役立つ重要な情報が得られたという点で大変意義深いといえる．

研究成果

• [雑誌論文] Crystal structures of human glyoxalase I and its complex with TLSC702 reveal inhibitor binding mode and substrate preference. (2022)
  • 著者名/発表者名: Usami M, Ando K, Shibuya A, Takasawa R, Yokoyama H
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: Online ahead of print ページ: -
  • DOI: 10.1002/1873-3468.14344
  • 査読あり
• [雑誌論文] GLO 1 and PKCλ Regulate ALDH1-positive Breast Cancer Stem Cell Survival. (2021)
  • 著者名/発表者名: Motomura H, Tamori S, Yatani MA, Namiki A, Onaga C, Ozaki A, Takasawa R, Mano Y, Sato T, Hara Y, Sato K, Xiong Y, Harada Y, Hanawa T, Tanuma SI, Sasaki K, Ohno S, Akimoto K.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 41 ページ: 5959-5971
  • DOI: 10.21873/anticanres.15415
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glyoxalase 1 and protein kinase Cλ as potential therapeutic targets for late-stage breast cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Motomura H, Ozaki A, Tamori S, Onaga C, Nozaki Y, Waki Y, Takasawa R, Yoshizawa K, Mano Y, Sato T, Sasaki K, Ishiguro H, Miyagi Y, Nagashima Y, Yamamoto K, Sato K, Hanawa T, Tanuma SI, Ohno S, Akimoto K
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 22 ページ: 547
  • DOI: 10.3892/ol.2021.12808
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] β-Thujaplicin Enhances TRAIL-Induced Apoptosis via the Dual Effects of XIAP Inhibition and Degradation in NCI-H460 Human Lung Cancer Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Seno S, Kimura M, Yashiro Y, Kimura R, Adachi K, Terabayashi A, Takahashi M, Oyama T, Abe H, Abe T, Tanuma SI, Takasawa R
  • 雑誌名: Medicines (Basel) 巻: 8 ページ: 26
  • DOI: 10.3390/medicines8060026
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Addition of hydrophobic side chains improve the apoptosis inducibility of the human glyoxalase I inhibitor, TLSC702 (2021)
  • 著者名/発表者名: Azuma M, Inoue M, Nishida A, Akahane H, Kitajima M, Natani S, Chimori R, Yoshimori A, Mano Y, Uchiro H, Tanuma SI, Takasawa R
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett . 巻: 40 ページ: 127918
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2021.127918
  • 査読あり
• [学会発表] Glyoxalase I阻害化合物Sulfuretinによる培養がん細胞の細胞死へのカスパーゼ経路の関与 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐々木梨英，蛭子真衣，高澤涼子
  • 学会等名: 日本薬学会第142年会
• [学会発表] β-ツヤプリシンはXIAPの阻害および分解によってTRAIL誘導アポトーシスを増強する (2022)
  • 著者名/発表者名: 木村実紀，佐々木浩太郎，高澤涼子
  • 学会等名: 日本薬学会第142年会
• [学会発表] Glyoxalase 1 and protein kinase Cλ as potential therapeutic targets for late-stage breast cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: 本村瞳，尾崎綾栞，多森翔馬，野崎優香，高澤涼子，佐々木和教，石黒斉，宮城洋平，長嶋洋治，田沼靖一，大野茂男，秋本和憲
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Glyoxalase I阻害化合物Licochalcone Bの培養がん細胞への効果の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮崎夏希，高橋実央，髙澤涼子
  • 学会等名: 第65回日本薬学会関東支部大会
• [学会発表] Stage III-IV乳癌におけるGLO 1-PKCλ共高発現患者は予後不良である (2021)
  • 著者名/発表者名: 本村瞳，尾﨑綾栞，多森翔馬，翁長朝太郎，高澤涼子，田沼靖一，大野茂男
  • 学会等名: 第65回日本薬学会関東支部大会