研究課題
細胞膜の脂質二重層を構成する脂質の合成は、マスター転写制御因子と呼ばれる少数の転写因子が、脂質代謝酵素やその制御因子をコードする広範な遺伝子を標的としてグローバルに制御していることが知られている。グリセロリン脂質やステロールのマスター転写制御因子は酵母や哺乳類で同定されているが、スフィンゴ脂質代謝についてはまだ解明されていない。本研究では、出芽酵母Saccharomyces cerevisiaeにおいて、C2H2型ジンクフィンガー転写因子Com2がスフィンゴ脂質代謝のマスター転写調節因子であることを明らかにした。Torキナーゼ複合体2（TORC2）活性化プロテインキナーゼYpk1は、スフィンゴ脂質代謝を制御することが知られている。活性化されたYpk1は、SPTの負の制御因子であるOrm1/2をリン酸化して阻害することにより、スフィンゴ脂質生合成の第一段階酵素であるセリンパルミトイル転移酵素（SPT）を活性化している。このSPT活性の制御は、スフィンゴ脂質代謝の制御における主要な経路であると考えられている。本研究では、スフィンゴ脂質合成の阻害によりCom2の発現が上昇し、それに伴いYpk1の発現が上昇することを見出した。Ypk1の発現上昇は、YPK1プロモーターに存在する推定Com2結合部位に依存することを明らかにした。また、Com2はTORC2-Ypk1とは独立した経路で細胞内のスフィンゴ脂質量を感知していることが示唆された。この結果は、細胞がスフィンゴ脂質の生合成を適切なレベルに維持し、環境ストレスに応答してこのプロセスを迅速に誘導することを可能にする新たな制御メカニズムを明らかにした。
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