| 研究実績の概要 |
ビタミンD3は、25-ヒドロキシビタミンD3(25D3)を経て、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(1,25D3)へと代謝された後、種々の生理作用を発揮する。CYP24A1は25D3や1,25D3を連続的に代謝する酵素であり、CYP24A1の機能不全は1,25D3を不活性化できず、特発性乳児高カルシウム血症や腎結石を引き起こす。
これまで、生体内におけるCYP24A1依存性および非依存性のビタミンD代謝を明らかにする目的でCYP24A1遺伝子欠損(KO)ラットを作出し、ラット体内でのCYP24A1代謝を明らかにしてきた。本年度は、25D3投与の影響を調べた。CYP24A1 KOラットは正常な表現型を示したが、25D3を100 μg/kg-体重/日のレベルで連日投与することで、異所性石灰化や腎臓のカルシウム沈着が起こるとともに、著しい体重減少が認められた。一方、野生型ラットに同量の25D3を投与した場合にはこれらの症状はみられなかった。25D3投与4週間後の各ラットの血中25D3および1,25D3濃度を定量したところ、血中1,25D3濃度は両者同程度であったのに対し、血中25D3濃度はCYP24A1 KOラットで野生型の5倍以上高値を示した。野生型ラットでは25D3投与によってCYP24A1依存性代謝物である24R,25D3や24-oxo-25D3が顕著に増加したが、CYP24A1 KOラットでは全く検出されなかった。CYP24A1欠損によって血中25D3濃度が顕著に上昇し、副作用を示したと考えられる。
今回の結果から、CYP24A1機能不全の人がビタミンD3や25D3を摂取する場合、注意が必要であり、事前に24R,25D3などCYP24A1依存的代謝物定量などによる診断が重要になると考えられる。
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