| 研究課題/領域番号 |
19K05907
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| 研究機関 | 国立研究開発法人理化学研究所 |
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研究代表者 |
宮内 栄治 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 研究員 (60634706)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 多発性硬化症 / 腸内細菌 |
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| 研究実績の概要 |
多発性硬化症（MS）は遺伝的要因が大きく関与する中枢神経系炎症疾患であるが、腸内細菌を始めとする環境因子が発症や重篤化に多大な影響を与えることが明らかになってきた。また、MS患者の腸内細菌叢が健常人と異なるとことを示す結果が立て続けに報告された。本研究では、食事由来成分による腸内細菌制御を介した治療法確立に向けた基盤の構築を目指す。ヒト腸内細菌14菌株（Desai et al. Cell 2015）のみを定着させたマウスを用い、通常餌または無繊維餌を与えることで腸内細菌叢の構成を変動させた。これらのマウスに実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）を発症誘導したところ、無繊維餌を与えたマウスは通常餌を与えたマウスよりも重篤なEAEを発症した。菌叢解析を行った結果、無繊維餌を与えたマウスでAkkermansiaが有意に増加していた。MS患者においてもAkkermansiaの増加が報告されていることから、本菌を除く13菌株で同様の試験を行い、Akkermansiaが中枢神経系の炎症に与える影響を評価した。その結果、Akkermansiaを除いた場合でも無繊維餌を与えたマウスが重篤なEAEを発症することが明らかとなり、Akkermansia以外の菌がEAEの症状に影響を与えることが示唆された。また、脊髄に浸潤したT細胞の解析を行ったが、通常餌群と無繊維餌群でTh17などの浸潤に大きな差は見られなかった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度の結果から、AkkermansiaのEAEへの関与の可能性を排除することができた。また、脊髄へのT細胞の浸潤についても差が見られなかったことから、腸内細菌やその代謝産物が直接的にミエリンの保護に関与している可能性が示された。すでにAkkermansia以外の菌の餌による変動や腸管内代謝産物のデータも取得しており、さらなる作用機序の解析を予定どおり進めることができると考えられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでに14菌株のうちAkkermansia以外の菌がEAEの症状悪化または緩和に関与していることが明らかとなった。今後、残り13菌株について評価を行う。また、代謝産物の影響についても検討し、詳細な作用機序解析の道筋を立てる。
通常餌と無繊維餌で存在比率の差のある菌株を解析する。また、腸管内容物の代謝産物データを解析し、餌の違いで差のある代謝産物を探索するとともに、菌叢との相関解析を行う。得られた相関解析データからEAE症状に関与する菌-代謝産物を予測する。また、ミエリンへの直接的影響を評価するため、脊髄中の代謝産物を定量する方法を検討し確立を目指す。
上記の解析で候補として上がった菌を14菌株から除去しノトバイオートマウスを作製する。これらのマウスにEAEを発症誘導し、EAE症状への寄与を検証する。また、これらのマウスの腸管内代謝産物を定量し、菌-代謝産物間の関係を解析する。さらに、脊髄中の代謝産物を定量し、腸管内-脊髄中代謝産物の相関解析を行うことで、代謝産物を介した腸内細菌の中枢神経系への影響を検証する。
EAE症状への寄与が示唆された代謝産物については、マウスに経口投与することで直接的な影響を検証する。また、EAE回復期に同代謝産物を投与し、EAE治療効果についても検討を行う。
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