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2021 年度 実績報告書

蛋白質脱イミノ化酵素の天然基質高次構造選択的認識/構造機能変換機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 19K06507
研究機関茨城大学

研究代表者

海野 昌喜  茨城大学, 理工学研究科(工学野), 教授 (10359549)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワードシトルリン化 / 立体構造 / 構造変化 / 機能変化 / PAD3 / S100A3 / 毛髪 / 構造生物学
研究実績の概要

タンパク質脱イミノ化酵素(PAD)は、Ca2+依存的に、標的タンパク質中のアルギニン残基をシトルリン残基に変換する酵素の総称である。哺乳類のPADには5つのアイソザイムが存在し、様々な病気の発生に関与している。そのため、アイソザイム選択的阻害剤の設計が強く望まれている。また、毛髪キューティクルに多量に存在するS100A3蛋白質(S100A3)は、PAD3の天然基質であり、S100A3のArg51がシトルリン化を受けると四量体を形成すること、および、Ca2+とZn2+との結合親和性が上昇することが知られていた。本研究では、PAD3の立体構造を明らかにし、Ca2+がPAD3に及ぼす影響を、構造と機能の両面から明らかにすることで、アイソザイム選択的阻害剤に関する新たな洞察を与える。さらに、S100A3の四量体化機構と金属イオン結合機構を原子レベルの立体構造や生化学的解析から明らかにすることを目指してきた。
本研究の実施により、PAD3の活性化型、不活性化型の構造を明らかにすることに世界で初めて成功した。この構造解析により、PAD3の構造が同様に毛包に発現するPAD1やPAD2よりも、毛包には発現しないPAD4に類似することを発表した。また、S100A3のシトルリン化モデルとして、Arg51をグルタミンに変換した変異体を用いた物理化学的解析により、四量体の他、六量体と思われる構造が存在することを示唆する結果を得た。これら六量体・四量体・二量体が相互作用することで更なる多量体化を起こし、毛髪キューティクルを形成するということが示唆された。これらの結果は、クオリティーオブライフを豊かにする薬剤の設計などに役立てられる。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2022 2021 その他

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (2件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Structures of human peptidylarginine deiminase type III provide insights into substrate recognition and inhibitor design2021

    • 著者名/発表者名
      Kazumasa Funabashi, Mizuki Sawata, Anna Nagai, Megumi Akimoto, Ryutaro Mashimo, Hidenari Takahara, Kenji Kizawa, Paul R.Thompson, Kenji Ite, Kenichi Kitanishi, Masaki Unno*
    • 雑誌名

      Archives of Biochemistry and Biophysics

      巻: 708 ページ: 108911

    • DOI

      10.1016/j.abb.2021.108911

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Ca2+が及ぼす蛋白質脱イミノ化酵素PAD3の構造と機能への影響2022

    • 著者名/発表者名
      澤田瑞季、島弘季、松井敏高、舟橋一真、高原英成、村山 和隆、五十嵐和彦、海野昌喜
    • 学会等名
      2021年度量子ビームサイエンスフェスタ
  • [学会発表] ヒトS100A3変異体を用いた四量体構造解明に向けた研究2022

    • 著者名/発表者名
      飯田泰由、井手賢司、海野昌喜
    • 学会等名
      2021年度量子ビームサイエンスフェスタ
  • [備考] 海野研究室

    • URL

      http://unno19.quantum.ibaraki.ac.jp/mysite1/

  • [備考] 海野昌喜(茨城大)

    • URL

      https://info.ibaraki.ac.jp/Profiles/19/0001860/profile.html

URL: 

公開日: 2022-12-28  

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