| 研究課題/領域番号 |
19K06558
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分43030:機能生物化学関連
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
二井 勇人 東北大学, 農学研究科, 准教授 (90447459)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 酵素 / 脳神経疾患 / 神経科学 / 応用微生物 / バイオテクノロジー |
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| 研究成果の概要 |
本研究では、認知症の原因となるアミロイドβ（Aβ）ペプチドを産生するヒトγセクレターゼ複合体を酵母に再構成し、γセクレターゼのAph1サブユニットと基質であるアミロイド前駆体タンパク質（APP）から、切断効率を上昇させる変異を同定した。酵母と哺乳類細胞を使った生化学的解析の結果、Aph1の変異は切断効率を上昇させ、Aβの総量を増加させた。Aph1がγセクレターゼの活性調節機能を持つことを初めて明らかにした。一方、APPの変異のいくつかはAβのトリミングに作用し、認知症発症に関わる長鎖Aβ42を減少させた。高毒性Aβ42の生成を減少させる認知症治療薬開発において重要な知見となった。
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| 自由記述の分野 |
機能生物化学
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
膜内切断プロテアーゼは、疎水的な膜内で加水分解を行う特殊なタンパク分解酵素である。立体構造が解明され研究が進んできたが、どのようにして反応を遂行するのかについて、メカニズムの詳細が分かっていない。γセクレターゼは、アルツハイマー病の原因となる脳内アミロイドを作り出す、認知症治療において重要なターゲット分子である。本研究では、モデル生物である出芽酵母を使った独創的な解析手法をとり入れ、γセクレターゼによる分解機構を解析した。私達の研究成果は、膜内タンパク分解機構を解明する重要な知見であり、γセクレターゼの活性調節機構を解明することにより認知症治療薬の開発に向けた新たな戦略を提案する。
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