2021 年度研究成果報告書

直鎖状ポリユビキチン鎖による細胞生死の運命決定機構の解明

研究課題

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研究課題/領域番号	19K06635
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
審査区分	小区分44010:細胞生物学関連
研究機関	京都大学
研究代表者	藤田宏明京都大学, 医学研究科, 助教 (90738006)
研究期間 (年度)	2019-04-01 – 2022-03-31
キーワード	LUBAC / ユビキチン
研究成果の概要	直鎖状ユビキチン(Ub)を特異的に生成するLUBACリガーゼは直鎖生成の活性中心HOIP、アクセサリー分子HOIL-1L、SHARPINからなりNF-kB活性化、細胞死抑制に関与する。HOIL-1Lにも存在するUbリガーゼ活性を消失させるとLUBACの直鎖形成が亢進し、細胞死が顕著に抑制された。一方で直鎖を特異的に切断するOTULINの欠損細胞では直鎖は増加するものの、細胞死は亢進した。その機序を解明し、HOIL-1LがLUBACをモノUb化し、そのUbが直鎖化されることでLUBACの機能を抑制し、OTULINがLUBACの直鎖を切断することでLUBACの機能抑制を解除することを見出した。
自由記述の分野	細胞死
研究成果の学術的意義や社会的意義	LUBACはNF-kBシグナルや細胞死抑制を担う非常に重要なタンパク質複合体である。特にNF-kBや細胞死はがんなどの様々な疾患と深い関係があるため、LUBAC、直鎖の制御機構を解明することは非常に重要である。本研究ではLUBACの新たな制御様式を明らかにし、HOIL-1LのUbリガーゼ機能の欠失がLUBACの機能亢進に関与することを見出した。また細胞内直鎖が亢進するOTULIN欠損細胞では細胞死が亢進し、そのメカニズムとしてLUBAC自身の直鎖化が関与していることを見出した。これらはLUBACの新たな制御機構を明らかにするもので、非常に重要な意義を秘めている。