| 研究課題/領域番号 |
19K06893
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| 研究機関 | 生理学研究所 |
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研究代表者 |
横井 紀彦 生理学研究所, 分子細胞生理研究領域, 助教 (50710969)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | てんかん / リン酸化 / ADAM22 / LGI1 / 神経回路 / 蛋白質分解 / 蛋白質複合体 / シナプス |
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| 研究実績の概要 |
てんかんは1%の人が罹患する脳神経疾患で、その主な原因の一つとして脳の神経活動の異常興奮が考えられている。現在用いられている抗てんかん薬では制御が難しいてんかんも知られており、新たな作用点を持つ抗てんかん薬の開発が求められている。そのためには脳内で異常興奮を防いでいる分子機構を明らかにすることが極めて重要となる。神経分泌蛋白質LGI1とその受容体ADAM22の変異はある種の家族性てんかんを引き起こす。我々はこれまでに、LGI1のてんかん原因変異によるLGI1-ADAM22複合体の減少がてんかんの原因であることを見出し、LGI1-ADAM22複合体が脳の興奮制御に必須の役割を担うことを示した。本研究課題では、生理的な抗てんかん機構として、このLGI1-ADAM22複合体の量を制御する分子機構に着目し、その解明を試みた。最近、我々はマウス脳内でのADAM22のリン酸化状態を調べて、あるセリン残基の大部分がリン酸化されていることを見出した。そして、このADAM22リン酸化欠損変異体のノックイン(KI)マウスを作製し、このKIマウス脳内でADAM22とLGI1の蛋白質量が激減していることを見出した。2020年度はADAM22を安定化するリン酸化機構の解明のためにADAM22のリン酸化酵素を明らかとした。一方、ADAM22のハイポモルフマウスの利用によって、マウス脳内のADAM22とLGI1の発現量が段階的に減少したマウスシリーズの作製に成功し、そのシリーズを利用することで、ADAM22とLGI1の発現量とてんかん発症との関係を明らかにすることに成功した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究の進展によって、ADAM22のリン酸化によるLGI1-ADAM22複合体の安定化機構が見いだされ、その分子機構の解明も進んでいる。この成果は、膜タンパク質の安定化機構として新たな知見を与えるものと考えられる。さらに、この本研究により、LGI1-ADAM22複合体の発現量とてんかん発症との関連が明らかになってきた。本研究で作製したADAM22とLGI1の蛋白質量が段階的に制御されたマウスシリーズは、今後のてんかん研究に対して、重要な研究ツールとなり得る。
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| 今後の研究の推進方策 |
2021年度は2020年度に見出したADAM22のリン酸化機構に着目し、この機構を利用することで、生体（マウス）内でのADAM22、およびLGI1-ADAM22複合体の安定化を試みる。さらに、その安定化と抗てんかん効果との関連を明らかにする。一方、これまでに見出したリン酸化依存的なADAM22蛋白質複合体の構造生物学的な解析を進め、この複合体の安定性を制御する小分子群の探索を進める。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
新型コロナウィルスの流行に伴う、自宅待機等の影響で、一部予定していた実験を次年度へと変更したために次年度使用額が生じた。
2021年度内で当初3年で予定した実験を遂行する計画となっている。
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