タウ毒性伝播仮説の検証と毒性制御メカニズムの解明

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K06896
• 研究機関: 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構
• 研究代表者: 佐原 成彦 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 脳機能イメージング研究部, グループリーダー(定常) (40261185)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: タウ蛋白質 / プリオン様伝播 / 細胞毒性 / タウオパチー

研究実績の概要

脳老化に起因する神経変性疾患の多くは、特定タンパク質の機能低下あるいは毒性獲得などに誘発される可能性が指摘されている。申請者はこれまで一貫してタウ毒性伝播仮説の検証と毒性制御メカニズムの解明を目指し、生体イメージング技術を用いたタウタンパク質毒性メカニズムの探索とタウオパチーの治療薬開発を進めてきた。本研究では、タウ毒性伝播メカニズムの解明にむけて、独自のタウ凝集伝播の細胞・動物モデルを構築し、タンパク質凝集過程、細胞死、凝集タンパク質伝播過程などについて生体イメージング技術を用いて検証し、毒性分子種の同定とタウ伝播を抑制しうる治療薬の開発を目指す。本年度は、プリオン様伝播を呈するタウ凝集形成細胞モデルの改良を進め、タウ凝集および凝集伝播抑制を目指した治療薬評価系を確立した。また、独自のタウ凝集伝播モデルの構築のため、新規ノックイン型タウ発現マウスモデルを作出した。一方で、タウオパチー早期病態を明らかにする目的で、P301L変異型ヒトタウ蛋白質を大脳皮質・海馬にて過剰発現し約６ヶ月齢にて凝集性タウ蛋白質封入体形成に伴う脳委縮が検出されるrTg4510タウオパチーマウスを用いて、興奮性ニューロンおよび抑制性ニューロンの分子マーカーを解析し、２ヶ月齢のrTg4510タウオパチーマウス脳内で抑制性ニューロンの障害が興奮性ニューロンの変性や細胞死に先んじて起こることを見出した。さらに、恒常性ミクログリアマーカーであるP2Y12受容体の発現がタウ病変早期に減少することを突き止め、早期のミクログリア活性の変化を明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

共同研究者との共著論文を複数出版することができた。

今後の研究の推進方策

細胞・動物モデルを用いて、毒性分子種の同定とタウ伝播を抑制しうる治療薬の開発を目指す。

次年度使用額が生じた理由

計画書申請時の物品購入予定額に到達する前に、予想を上回る研究成果が得られた。次年度以降、さらなる成果を達成するために必要な資金となる。

研究成果

• [雑誌論文] Nasal vaccine delivery attenuates brain pathology and cognitive impairment in tauopathy model mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Hiroki、Imamura Keiko、Ji Bin、Tsukita Kayoko、Enami Takako、Takao Keizo、Miyakawa Tsuyoshi、Hasegawa Masato、Sahara Naruhiko、Iwata Nobuhisa、Inoue Makoto、Hara Hideo、Tabira Takeshi、Ono Maiko、Trojanowski John Q.、Lee Virginia M.-Y.、Takahashi Ryosuke、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto、Inoue Haruhisa
  • 雑誌名: npj Vaccines 巻: 5 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41541-020-0172-y
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Selective Disruption of Inhibitory Synapses Leading to Neuronal Hyperexcitability at an Early Stage of Tau Pathogenesis in a Mouse Model (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimojo Masafumi、Takuwa Hiroyuki、Takado Yuhei、Tokunaga Masaki、Tsukamoto Satoshi、Minatohara Keiichiro、Ono Maiko、Seki Chie、Maeda Jun、Urushihata Takuya、Minamihisamatsu Takeharu、Aoki Ichio、Kawamura Kazunori、Zhang Ming-Rong、Suhara Tetsuya、Sahara Naruhiko、Higuchi Makoto
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 40 ページ: 3491～3501
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2880-19.2020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vivo binding of a tau imaging probe, [ 11 C]PBB3, in patients with progressive supranuclear palsy (2019)
  • 著者名/発表者名: Endo Hironobu、Shimada Hitoshi、Sahara Naruhiko、Ono Maiko、Koga Shunsuke、Kitamura Soichiro、Niwa Fumitoshi、Hirano Shigeki、Kimura Yasuyuki、Ichise Masanori、Shinotoh Hitoshi、Zhang Ming Rong、Kuwabara Satoshi、Dickson Dennis W.、Toda Tatsushi、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto
  • 雑誌名: Movement Disorders 巻: 34 ページ: 744～754
  • DOI: 10.1002/mds.27643
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tau binding protein CAPON induces tau aggregation and neurodegeneration (2019)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Shoko、Matsuba Yukio、Kamano Naoko、Mihira Naomi、Sahara Naruhiko、Takano Jiro、Muramatsu Shin-ichi、Saido Takaomi C.、Saito Takashi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41467-019-10278-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tau isoform expression and phosphorylation in marmoset brains (2019)
  • 著者名/発表者名: Sharma Govinda、Huo Anni、Kimura Taeko、Shiozawa Seiji、Kobayashi Reona、Sahara Naruhiko、Ishibashi Minaka、Ishigaki Shinsuke、Saito Taro、Ando Kanae、Murayama Shigeo、Hasegawa Masato、Sobue Gen、Okano Hideyuki、Hisanaga Shin-ichi
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 294 ページ: 11433～11444
  • DOI: 10.1074/jbc.RA119.008415
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PET-detectable tau pathology correlates with long-term neuropsychiatric outcomes in patients with traumatic brain injury (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahata K、Kimura Yi、Sahara N、Koga S、Shimada H、Ichise M、Saito F、Moriguchi S、Kitamura S、Kubota M、Umeda S、Niwa F、Mizushima J、Morimoto Y、Funayama M、Tabuchi H、Bieniek K. F、Kawamura K、Zhang Ming-Rong、Dickson D. W、Mimura M、Kato M、Suhara T、Higuchi M
  • 雑誌名: Brain 巻: 142 ページ: 3265～3279
  • DOI: 10.1093/brain/awz238
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pathological Progression Induced by the Frontotemporal Dementia-Associated R406W Tau Mutation in Patient-Derived iPSCs (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Mari、Shiozawa Seiji、Tsuboi Daisuke、Amano Mutsuki、Watanabe Hirotaka、Maeda Sumihiro、Kimura Taeko、Yoshimatsu Sho、Kisa Fumihiko、Karch Celeste M.、Miyasaka Tomohiro、Takashima Akihiko、Sahara Naruhiko、Hisanaga Shin-ichi、Ikeuchi Takeshi、Kaibuchi Kozo、Okano Hideyuki
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 13 ページ: 684～699
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2019.08.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Microglial contributions to tau-induced neurodegeneration in a mouse model of tauopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Sahara Naruhiko
  • 学会等名: Tau2020
  • 国際学会
• [学会発表] Dissecting neurofibrillary tangle formation in cellular and mouse models of tauopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Sahara Naruhiko
  • 学会等名: APPS2019
  • 国際学会
• [学会発表] マルチモーダルイメージングによる認知症発症メカニズムの探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐原 成彦
  • 学会等名: 第37回日本神経治療学会学術集会
• [学会発表] 生体イメージング技術を基盤としたタウオパチー創薬プラットフォームの開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐原 成彦
  • 学会等名: 第 38 回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] Distinct microglial response against Alzheimer’s pathologies characterized by P2Y12 receptor (2019)
  • 著者名/発表者名: Naruhiko Sahara, Jun Maeda, Takeharu Minamihisamatsu, Masafumi Shimojo, Maiko Ono, Keiichiro Minatohara, Hiroyuki Takuwa, Yuhei Takado, Bin Ji, Ming-Rong Zhang, Makoto Higuchi
  • 学会等名: SFN2019
  • 国際学会