| 研究課題/領域番号 |
19K06918
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
武井 陽介 筑波大学, 医学医療系, 教授 (20272487)
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| 研究分担者 |
佐々木 哲也 筑波大学, 医学医療系, 助教 (10634066)
岩田 卓 筑波大学, 医学医療系, 助教 (80855883)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | Th17細胞 / IL-17A / RORγt / 海馬 / ミクログリア |
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| 研究実績の概要 |
Tヘルパー17（Th17）細胞は、インターロイキン（IL）-17Aを産生するCD4+T細胞のサブセットである。最近の研究では、血清中のIL-17Aの増加が脳発達障害や認知機能障害を引き起こし、自閉スペクトラム症などの精神・神経系疾患の病態に関与していることが示されているが、詳しいメカニズムは不明であった。 そこで我々はTh17細胞の分化に不可欠な転写因子であるRORγtを過剰発現するトランスジェニックマウス（RORγtTgマウス）を用いて、Th17細胞の過剰な活性化による慢性的なIL-17Aの増加による脳の変化を調べた。
RORγtTgマウスは、結腸でのRorcおよびIL-17A mRNA発現の上昇、ならびに血清中IL-17Aの慢性的な増加を示していた。 ミクログリアのマーカーIba1抗体を用いてRORγtTgマウスの脳を検討したところ、ミクログリアの密度は、野生型マウスと比較して、RORγtTgマウスの歯状回で低下していることが判明した。一方、GFAP陽性の星状細胞はその形態と密度においてRORγtTgマウスの海馬では特に変化が認められなかった。NMDA受容体サブユニット２A, ２B, PSD-95, PSD-93などのシナプスに局在するタンパク質のレベルは、RORγtTgと野生型マウスの脳の間で有意差は認められなかった。RORγtTgマウスの認知機能（認識記憶）を検討するために、新規物体探索テストを行った。RORγtTgマウスと野生型のコントロールマウスの間で成績に有意差は認められなかった。
以上により、IL-17Aを介した免疫反応が海馬ミクログリアに変化を与えることを実験的に明らかにした。このことから、自己免疫疾患の治療薬として確立されているIL-17Aの抗体などを、精神・神経系の病気の予防・治療に応用する可能性が今後期待される。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究課題の目的は、Th17細胞による免疫反応が、ニューロンとグリアにどのような変化を及ぼすのかを解明し、精神神経疾患の病的プロセスにおけるTh17細胞の意義について洞察を得るとともに、新しい治療法開発の基盤を確立することである。これまで得られたデータにより、Th17細胞によるIL-17Aを介した免疫反応が中枢神経に及ぼす影響はミクログリアを主要な場としていることを初めて明らかにし、国際学術誌に発表した(Sasaki et al., Neuropsychopharmacology Reports, 2021)。ミクログリアを主要な変化の場と特定したことで、今後の治療法開発においても一定の新しい基盤を提供し得ると考えている。以上より、本研究課題は順調に進展している。
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| 今後の研究の推進方策 |
研究課題の目的をさらに推進するために、以下の計画を行う。
遺伝子・蛋白発現量の解析 ～遺伝子発現やシグナル伝達の異常を明らかにする。 遺伝子発現解析については、海馬、大脳皮質等の部位からトータルRNAを抽出しRNA-seqを行う。RNA-seqで変化の見られた分子の発現について、蛋白の定量比較をする。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
研究課題の目的の更なる推進のために、以下の計画を予定しており、そのための次年度使用額が必要である。
遺伝子・蛋白発現量の解析 ～遺伝子発現やシグナル伝達の異常を明らかにする。 遺伝子発現解析については、海馬、大脳皮質等の部位からトータルRNAを抽出しRNA-seqを行う。RNA- seqで変化の見られた分子の発現について、蛋白の定量比較をする。
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