延髄に存在する神経幹細胞の機能解析

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K06921
• 研究機関: 京都工芸繊維大学
• 研究代表者: 宮田 清司 京都工芸繊維大学, 応用生物学系, 教授 (30243124)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 神経幹細胞 / 延髄 / オリゴデンドロサイト / 神経 / 最後野 / 中心管 / 脳出血

研究実績の概要

成体脳では神経幹細胞が存在しないと考えられていたが、近年海馬や側脳室下帯においてその存在が証明された。神経幹細胞は、脳部位に固有の機能に関与するだけでなく、その増殖抑制は脳疾病発症の原因であることも明らかになっている。さらに、神経幹細胞は、脳損傷時に損傷部位へ新しい神経やグリア細胞を供給する働きもある。私のラボでは、今まで存在しないとされてきた延髄において神経幹細胞が存在することを報告した。しかし、延髄における神経幹細胞の機能についてはほとんど解明されていない。本年度の研究成果として、以下の結果を得ることができた。
１）延髄にオリゴデンドロサイトを選択的に死滅させる薬物であるlysolecitinを局所注入し、新規のオリゴデンドロサイト供給を調べた。その結果、最後野と中心管の神経幹細胞の増殖には影響がなかった。しかし、内在性のオリゴデンドロサイト前駆細胞がVEGF並びにPDGF依存的に増殖し、新しいオリゴデンドロサイトを供給していることが分かった。一方、多発硬化症の動物モデルでは、延髄全体に脱髄が生じ、神経幹細胞由来のオリゴデンドロサイト供給が認められた。以上より、損傷スケールが小さい場合は近傍の内在性前駆細胞が新しいオリゴデンドロサイトを供給するが、損傷スケールが大きい場合は神経幹細胞からの供給もあることが示された。。
２）中心管と呼ばれる脳室は延髄全域に分布しており脊髄まで繋がっている。本研究では、この中心管に幅広く神経幹細胞が存在していることをNestin-Cre:ER-EGFP transgenic マウスとBrdUを用いた増殖アッセイにより証明した。さらに、コラゲナーゼを用いた脳出血モデルにおいて、中心管の神経幹細胞が増殖を活発になることを証明した。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

延髄の中心管に幅広く神経幹細胞が存在することを新たに発見した。さらに脳出血により、この部位の神経幹細胞増殖が促進されることも明らかにした。延髄の脱髄に伴る新たなるオリゴデンドロサイト供給については、広域のオリゴデンドロサイト死滅には神経幹細胞の増殖と分化が関わるが、狭い範囲の消失では近傍のオリゴデンドロサイト前駆細胞が供給源となることが分かった。以上、初年度で10報の原著論文を発表できたことに加え、延髄の神経幹細胞に関する総説を２報報告でき、当初の計画以上に進展したと言える。

今後の研究の推進方策

延髄が損傷した時の、神経幹細胞の増殖と分化についてさらに研究を推進する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Proliferation of endothelial cells in the choroid plexus of normal and hydrocephalic mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Asami A, Kurganov E, Miyata S.
  • 雑誌名: J Chem Neuroanat. 巻: 106 ページ: 101796
  • DOI: 10.1016/j.jchemneu.2020.101796.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Depletion of microglia and macrophages with clodronate liposomes attenuates zymosan-induced Fos expression and hypothermia in the adult mouse. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takagi S, Murayama S, Torii K, Takemura-Morita S, Kurganov E, Nagaoka S, Wanaka A, Miyata S.
  • 雑誌名: J Neuroimmunol. 巻: 344 ページ: 577244
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2020.577244.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of fluoxetine on proliferation and/or survival of microglia and oligodendrocyte progenitor cells in the fornix and corpus callosum of the mouse brain. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukushima S, Kurganov E, Hiratsuka D, Miyata S.
  • 雑誌名: Pharmacological Reports 巻: 72 ページ: 340-349
  • DOI: 10.1007/s43440-020-00079-1.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transient increase of microglial C1q expression in the circumventricular organs of adult mouse during LPS-induced inflammation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawai S, Kurganov E, Miyata S.
  • 雑誌名: Cell Biochemistry & Functions 巻: 38 ページ: 392-400
  • DOI: 10.1002/cbf.3477.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neural stem cell phenotype of tanycyte-like ependymal cells in the circumventricular organs and central canal of adult mouse brain. (2020)
  • 著者名/発表者名: Furube E, Ishii H, Nambu Y, Kurganov E, Nagaoka S, Morita M, Miyata S.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: 2826
  • DOI: 10.1038/s41598-020-59629-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TRPV1 is crucial for thermal homeostasis in the mouse by heat loss behaviors under warm ambient temperature. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yonghak P, Miyata S, Kurganov E.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: 8799
  • DOI: 10.1038/s41598-020-65703-9.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TLR4 in circumventricular neural stem cells is a negative regulator for thermogenic pathways in the mouse brain. (2019)
  • 著者名/発表者名: Muneoka S, Murayama S, Nakano Y, Miyata S.
  • 雑誌名: J ournal of Neuroimmunology 巻: 331 ページ: 59-73
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2018.04.017.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microglial and macrophagal TLR2 in the circumventricular organs is crucial for controlling hyperthermia and sickness responses. (2019)
  • 著者名/発表者名: Murayama, Kurganov E, Miyata S.
  • 雑誌名: J ournal of Neuroimmunology 巻: 334 ページ: 576973
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2019.576973.
  • 査読あり
• [雑誌論文] EGF- and PDGF-dependent proliferation of oligodendrocyte progenitor cells in the medulla oblongata after LPC-induced focal demyelination. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiratsuka D, Kurganov E, Furube E, Morita M, Miyata S.
  • 雑誌名: J ournal of Neuroimmunology 巻: 332 ページ: 176-186
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2019.04.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oral gavage of capsaicin causes TRPV1-dependent acute hypothermia and TRPV1-independent long-lasting increase of locomotor activity in the mouse. (2019)
  • 著者名/発表者名: Inagaki H, Kurganov E, Park Y, Furube E, Miyata S.
  • 雑誌名: Physiology & Behavior 巻: 206 ページ: 213-224
  • DOI: 10.1016/j.physbeh.2019.04.015.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transiently proliferating perivascular microglia harbor M1 type and precede cerebrovascular changes in a chronic hypertension model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Koizumi T, Taguchi K, Mizuta I, Toba H, Ohigashi M, Onishi O, Ikoma K, Miyata S, Nakata T, Tanaka M, Foulquier S, Steinbusch HWM, Mizuno T.
  • 雑誌名: Journal of Neuroinflammation 巻: 16 ページ: 79
  • DOI: 10.1186/s12974-019-1467-7.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 延髄の神経幹細胞による髄鞘修復「特集: 免疫性神経疾患の治療学 (2019)
  • 著者名/発表者名: 平塚大士・宮田清司
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 34 ページ: 72-76
• [雑誌論文] 脳室面は成体における神経幹細胞のニッチである 「特集: iPS再生医療の最前線 (2019)
  • 著者名/発表者名: 古部瑛莉子・宮田清司
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 34 ページ: 65-67
• [備考] 京都工芸繊維大学 応用生物学 生体機能学研究室
  • URL: https://semiyata.wixsite.com/kit-seitaikinou