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2021 年度 実施状況報告書

スパイン形成の新規制御因子LMTK1の分子機能と疾患に関連した研究

研究課題

研究課題/領域番号 19K06942
研究機関東京都立大学

研究代表者

久永 眞市  東京都立大学, 理学研究科, 客員教授 (20181092)

研究分担者 飯島 香奈絵 (安藤香奈絵)  東京都立大学, 理学研究科, 准教授 (40632500)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2023-03-31
キーワード神経細胞 / 小胞輸送 / エンドソーム / LMTK1 / アルツハイマー病 / BACE1 / APP
研究実績の概要

神経細胞は軸索および樹状突起という2種の長い突起を介して神経回路を形成し、記憶、学習、認知など高次脳機能を可能にしている。軸索や樹状突起の末端には、他の神経細胞との情報交換に機能する膜タンパク質などが配置されている。それらは主に神経細胞体で生合成され、小胞輸送によって突起内を機能する場所へと運ばれていく。正常な神経活動を維持するためには、シグナル分子などを遠方の正しい場所へ、必要な量だけ輸送することが必要である。それにはエンドソームなどの小胞輸送が関わっている。小胞の輸送は低分子量GTPaseであるRabによって制御されている。我々はRab11というリサイクリングエンドソームの輸送を制御する因子LMTK1を見つけ、研究を行なってきた。最近、LMTK1は神経細胞の軸索、樹状突起、スパインの形成、維持に必要であることを報告した。一方、LMTK1の変異は神経変性疾患のリスク要因であることも報告されている。本年度は、アルツハイマー病の原因因子として知られるアミロイドβ前駆体タンパク質(APP)の切断に関する研究を行なった。APPのBACE1による切断がAβ形成の律速であり、アルツハイマー病の初反応である。LMTK1はAPPではなく、BACE1の細胞内局在に影響を与えた。通常BACE1は核近傍のリサイクリングエンドソームに局在するが、LMTK1不活性型の過剰発現や、LMTK1のノックダウンでBACE1が細胞内全体へと分散するようになった。しかし、Aβの生成には影響を与えなかった。Aβの生成にはLMTK1に加え、APPの細胞内輸送を制御する因子も関与していると考えられた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

LMTK1は分子、細胞レベルではリサイクリングエンドソームの輸送をRab11低分子量Gタンパク質を介して制御していることをすでに証明している。Rab11はアルツハイマー病のリスク因子であることが報告されている。LMTK1についても、前頭葉型神経変性疾患のリスク因子である。アルツハイマー病でのアミロイドβの生成はその前駆体タンパク質(APP)の分解によるが、その分解はエンドソ―ムで起こるとされている。アミロイドβ産生に関わるBACE1の輸送を調べたところ、LMTK1の関わりが示され解析を進めた。その課題については、一通りの実験を行い、論文にまとめ、発表をした。しかし、LMTK1がリスク因子であることは示せてはいない。新型コロナの影響で、研究室での実験が制限され、最終目的である神経変性疾患のリスク因子である理由の解明まで至らなかった。

今後の研究の推進方策

本年度も、昨年度に続き新型コロナ流行に伴う研究活動の制限により研究が予定よりも若干遅れた。しかし、以前から継続して行なってきたLMTK1のBACE1の細胞内輸送制御については実験を完了させ、論文として発表することができた。投稿した際にはいくつかの追加実験を要求されたが、実験担当者がお互いの時間を調整しながら、レビュアーに要求された実験を行い発表まで持っていくことができた。その論文では、LMTK1がBACE1の輸送制御に関わっていることを示せたが、アルツハイマー病の発症に関わるAβの生成には影響がなかった。LMTK1は危険因子と示唆されているように、原因の一部にはなっているがそれだけで神経変性が起こるわけではなく、他の因子と重なって初めて疾患の発症に関わるものと考えられた。アルツハイマー病はAPPからAβが切り出されて疾患が進行するが、切断するBACE1の細胞内局在の変化のみでは不十分で、切断されるAPPの変化も必要であると考えられる。即ち、BACE1の細胞内局在を変化させるLMTK1に加え、APPの細胞内局在を変化させる未知の因子の同定も必要と考えられる。APPもBACE1と同様にエンドソームによって輸送される。今後はAPPの輸送制御に関わる因子の検索を行いたいと考えている。しかし、来年度は本研究計画の延長年度に相当し、残っている研究費を考慮すると新たな実験によって未知の因子を同定するというのは困難である。よって、論文や学会発表などでの検索や情報収集を主にして該当する因子候補を探していく予定である。

次年度使用額が生じた理由

新型コロナ流行による緊急事態宣言で、研究室に来ることが制限され、研究が予想していたよりも出来なかったことによる。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2021

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Distinct phosphorylation profiles of tau in brains of patients with different tauopathies.2021

    • 著者名/発表者名
      Samimi, N., Sharma, G., Kimura, T., Matsubara, T., Huo, A., Saito, S., Murayama, M., Akatsu, H., Hashizume, Y., Hasegawa, M., Farjam, M., Shahpasand, K., Ando, K., Hisanaga, S.
    • 雑誌名

      Neurobiol. Aging

      巻: 108 ページ: 72-79

    • DOI

      10.1016/j.neurobiolaging.2021.08.011

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Lemur tail kinase 1 (LMTK1) regulates the endosomal localization of b-secretase BACE1.2021

    • 著者名/発表者名
      Komaki, K., Takano, T., Sato, Y., Asada, A., Ikeda, S., Yamada, K., Wei, R., Huo, A., Saito, T., Ando, K., Murayama, S., Araki, W., Kametani, F., Hasegawa, M., Iwatsubo, T., Tomomura, M., Fukuda, M., Hisanaga, S.
    • 雑誌名

      J. Biochem.

      巻: 170 ページ: 729-738

    • DOI

      10.1093/jb/mvab094

    • 査読あり
  • [雑誌論文] エンドソーム結合性プロテインキナーゼLMTK1によるRab11活性制御と神経機能.2021

    • 著者名/発表者名
      高橋美由紀、友村美根子、久永眞市.
    • 雑誌名

      生化学

      巻: 93 ページ: 765-769

    • 査読あり
  • [学会発表] GSK3bとタウのin vivoリン酸化のPhos-tag電気泳動法による解析2021

    • 著者名/発表者名
      久永眞市、木村妙子、Ambika Krishnankutty、 Nastaran Samimi
    • 学会等名
      第72回日本電気泳動学会
    • 招待講演
  • [学会発表] Distinct phosphorylation profiles of tau in brains of patients with different tauopathies2021

    • 著者名/発表者名
      Nastaran Samimi, Taeko Kimura, Tomoyasu Matsubara, Yuko Saito, Shigeo Murayama, Masato Hasegawa, Kanae Ando, Shin-ichi Hisanaga
    • 学会等名
      第64回日本神経化学会大会
  • [学会発表] The role of Cdk5 activity in valproic acid-induced anxiety- and depression-like behaviors.2021

    • 著者名/発表者名
      高橋美由紀、Ran Wei、安藤香奈絵、大島登志男、久永眞市
    • 学会等名
      第64回日本神経化学会大会
  • [学会発表] Analysis of the phosphorylation of neurodegenerative disease protein Tau by Phos-tag phosphoaffinity SDS-PAGE.2021

    • 著者名/発表者名
      Shin-ichi Hisanaga, Taeko Kimura, Masato Hasegawa
    • 学会等名
      The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies
    • 国際学会

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公開日: 2022-12-28  

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