| 研究課題/領域番号 |
19K06966
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| 研究機関 | 横浜薬科大学 |
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研究代表者 |
塚本 裕一 横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (70323037)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 共役エンイン / パラジウム触媒 / ヒドロアリール化 / アリールボロン酸 / 1,3-アルカジエン |
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| 研究実績の概要 |
特異な反応性をもつ有用な合成中間体であるアレンの触媒的不斉合成法として、0価パラジウム触媒を用いた共役エンインに対するプロ求核剤（H-Nu）の1,4-付加反応を開発した。本反応は一切の副生成物を生じないため原子効率に優れており、基質は薗頭反応によって１工程で調製できる。これまでに、ビニル基で置換された内部アルキンおよびエチニル基で置換された内部アルケンを、軸不斉または隣接した中心不斉をもつ光学活性アレンへと変換することに成功している。ビニル基末端の水素の一つを重水素標識した内部アルキンのヒドロアルキル化反応により、前者の基質についてはシン付加が進行し、反応中間体がアンチ選択的なヒドロパラデーションにより生じていることが示唆された。そこで、求核剤をアリールボロン酸に換え、本反応中間体に対するトランスメタル化・還元的脱離を経て、アンチ選択的なヒドロアリール化（1,2-付加）が進行すると考えた。一般に、0価パラジウム触媒とアリールボロン酸を用いたアルキンのヒドロアリール化反応は、酢酸共存下、シン付加体を与えることが報告されており、共役エンインを基質として用いることで立体選択性が逆転し、内部アルキンでは困難な位置選択性の発現も期待された。
触媒、配位子、溶媒、添加剤、温度、濃度などの反応条件を検討した結果、配位子として電子不足なトリアリールホスフィン、溶媒として水を少量含むトルエンを用い、65 °Cに加熱すると、位置およびアンチ選択的なヒドロアリール化が進行することがわかった。水は、市販のアリールボロン酸に含まれるボロキシンの加水分解を目的として加えていたが、アンチ選択性の向上にも貢献していることがわかった。現時点では、一部のアリールボロン酸については十分な収率および選択性が得られておらず、また共役エンインの基質適用範囲についても明らかとなっていない。今後、さらなる検討が必要である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
以前見出したテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム触媒とジオキサン溶媒を用いる反応条件では、立体選択性および収率がアリールボロン酸の電子密度および立体的因子に大きく依存していた。すなわち、電子求引性基をパラ位にもつアリールボロン酸については、アンチ選択的なヒドロアリール化が進行し3-アリール置換-1,3-アルカジエンを収率良く与えるのに対し、電子供与性基をパラ位にもつアリールボロン酸やオルト置換体については、アンチ選択性および収率が低下した。一方、電子不足なトリアリールホスフィン配位子と少量の水を加えたトルエン溶媒を用いる最適化条件では、アリールボロン酸の影響をある程度抑えることができたが、未だ基質適用範囲に課題を残している。現時点では、市販のアリールボロン酸に含まれるボロキシンの含有量が反応性に影響を及ぼすものと推測している。また、共役エンインの基質適用範囲についても十分な検討を行うことができておらず、本学大学院生とともに今後も研究を継続する。さらに、添加剤である水がどのようにしてアンチ選択性の向上に寄与しているのかも明らかとなっていないため、今後計算化学を用いた検証を行なう。
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| 今後の研究の推進方策 |
市販のアリールボロン酸はボロキシンとの平衡混合物として存在し、ボロキシンはヒドロアリール化に必要なプロトン源をもたない。そこで、再結晶により純粋なアリールボロン酸を得た後、その適用範囲を検討する。共役エンインの適用範囲については、アルキン末端およびビニル基上の置換基効果を検討する。また、重水素標識した共役エンインを基質として用いることで、アンチ付加体およびシン付加体の生成が末端ビニル基の異性化を伴うのかを検証し、ヒドロパラデーションの立体選択性について知見を得る。これまで得られた共役エンインのヒドロアルキル化およびヒドロアリール化の立体選択性から、共役エンイン上の置換基やプロトン源がヒドロパラデーションの立体選択性に与える影響を推測し、DFT計算によってその妥当性を検証する。また、申請者が以前見出した分子内求電子部位をもつ共役エンインのアンチ選択的な環化・付加反応との関連についても併せて検証する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
一昨年度は学生の登校規制により研究がほとんど進まなかったものの、昨年度に入ってウィズコロナ時代を迎え、ようやく研究態勢が整ってきた。しかしながら、一昨年度の遅延が影響し、研究を完遂することができていない。昨年度行なう予定であった研究用の試薬や溶媒、物品を購入し、今年度改めて研究を行なう。また、論文投稿用の英文校正などに利用する。
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