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2020 年度 実施状況報告書

医薬品の後期修飾を志向したアミドの選択的分子変換法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 19K06974
研究機関京都薬科大学

研究代表者

小林 祐輔  京都薬科大学, 薬学部, 准教授 (90509275)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワードアミド / 糖鎖修飾 / 超原子価ヨウ素 / プロドラッグ
研究実績の概要

多様な医薬品シーズを創出するためには、生物活性化合物の効率的な分子変換や修飾・誘導体化が必要である。これまで、比較的反応性の高いアミノ基、メルカプト基、カルボキシル基や水酸基を足掛かりとした修飾反応が主に開発されてきたが、中性のアミドは反応性が乏しいため直截的に化学修飾するのが困難であり、変換する手法も限られているのが現状である。そこで、今回医薬品・天然物などの小分子によく見られるだけでなく、抗体などのタンパク質を構成する基本構造でもあるアミドに注目し、アミドの新規分子変換法によって新たな医薬品シーズを効率的に創出することを目指し検討を行った。①アミドの直截的な糖鎖修
飾法の開発については、これまでに2位が塩素化されたアゾリウム塩をブレンステッド酸触媒として用いることで様々アミドを糖誘導体(グルカールとガラクタール)へ導入できることを見出しており、今回より難易度の高いグルコサミンへの導入を検討した。②機能性ペプチドミメティックの創製については、アミドから容易に合成できるチオアミドと開発した超原子価ヨウ素試薬(オルト位置換型ヨードニウムイリド)を用いることでアミド等価体であるエナミノンを高収率で得ることに成功しており、アルコール溶媒や含水溶媒中でも収率よく進行することから、生体共役反応などへの応用が期待できる。今回、チオアミドのより簡便な合成法について検討を行った。③ペルフルオロアルキルアミド挿入反応については、これまでにアミド化試薬を合成することに成功しており、今回アルキンへの導入反応について検討を行った。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

①アミドの直截的な糖鎖修飾法の開発については、2-デオキシ糖による修飾反応を開発し論文化に至った。グルコサミンへの導入についても、適切なイミン型保護基を見出し現在論文を作成している段階である。
②機能性ペプチドミメティックの創製についても、期待通りの反応が進行してすでに論文化している。チオアミドの改良合成法にも成功し、論文化を行った。
③ペルフルオロアルキルアミドがアルキンに光照射条件で挿入することを見出し、現在論文を執筆中である。

今後の研究の推進方策

①アミドの直截的な糖鎖修飾法の開発については、GlcNAcへの直截的なアミド導入を目指し、触媒構造の改変を計画している。
②機能性ペプチドミメティックの創製については、チオアミドの改良合成法の開発に成功したので、ヨードニウムイリドの多様な合成法について検討を行う。
③ペルフルオロアルキルアミド挿入反応については、アルキンへの挿入反応を見出すことができたので、次年度は芳香環への直截的な導入反応を検討する。

次年度使用額が生じた理由

謝金を支払っていた博士研究員が、途中で面接を受けるために本国へ帰国したため。差額は次年度の消耗品費として使用する予定である。

  • 研究成果

    (14件)

すべて 2021 2020 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (6件) (うち招待講演 1件) 備考 (3件)

  • [雑誌論文] Azolium/Hydroquinone Organo‐Radical Co‐Catalysis: Aerobic C?C‐Bond Cleavage in Ketones2021

    • 著者名/発表者名
      Nakatsuji Yuya、Kobayashi Yusuke、Masuda Sakyo、Takemoto Yoshiji
    • 雑誌名

      Chemistry - A European Journal

      巻: 27 ページ: 2633~2637

    • DOI

      10.1002/chem.202004943

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Regio- and stereoselective glycosylation of 1,2-O-unprotected sugars using organoboron catalysts2020

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi Yusuke、Takemoto Yoshiji
    • 雑誌名

      Tetrahedron

      巻: 76 ページ: 131328~131328

    • DOI

      10.1016/j.tet.2020.131328

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Stereoselective Synthesis of 1,1′‐Disaccharides by Organoboron Catalysis2020

    • 著者名/発表者名
      Izumi Sanae、Kobayashi Yusuke、Takemoto Yoshiji
    • 雑誌名

      Angewandte Chemie International Edition

      巻: 59 ページ: 14054~14059

    • DOI

      10.1002/anie.202004476

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A solvent-dependent chirality-switchable thia-Michael addition to α,β-unsaturated carboxylic acids using a chiral multifunctional thiourea catalyst2020

    • 著者名/発表者名
      Hayama Noboru、Kobayashi Yusuke、Sekimoto Eriko、Miyazaki Anna、Inamoto Kiyofumi、Kimachi Tetsutaro、Takemoto Yoshiji
    • 雑誌名

      Chemical Science

      巻: 11 ページ: 5572~5576

    • DOI

      10.1039/D0SC01729A

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mild and Chemoselective Thioacylation of Amines Enabled by the Nucleophilic Activation of Elemental Sulfur2020

    • 著者名/発表者名
      Saito Masato、Murakami Sho、Nanjo Takeshi、Kobayashi Yusuke、Takemoto Yoshiji
    • 雑誌名

      Journal of the American Chemical Society

      巻: 142 ページ: 8130~8135

    • DOI

      10.1021/jacs.0c03256

    • 査読あり
  • [学会発表] アゾリウム塩触媒を用いたグルコサミンに対するアミドの直截的かつ立体選択的グリコシル化反応2021

    • 著者名/発表者名
      山西 雅子、中辻 雄哉、小林 祐輔、中 寛史、竹本 佳司
    • 学会等名
      日本薬学会第141年会 (オンライン)
  • [学会発表] ゾリウム塩とヒドロキノンを有機ラジカル共触媒として用いた炭素-炭素結合の酸化的開裂 反応の開発2020

    • 著者名/発表者名
      中辻 雄哉、小林 祐輔、益田 紗京、竹本 佳司
    • 学会等名
      反応と合成の進歩 2020 特別企画シンポジウム (オンライン)
  • [学会発表] 縮環構造内に硫黄を持つ二核ロジウム触媒とアミド型 [7]ヘリセンの合成2020

    • 著者名/発表者名
      5)井上拓美、中村梨那、村井琢哉、笹森貴裕、浜田翔平、小林祐輔、古田 巧
    • 学会等名
      第70回 日本薬学会 関西支部大会,オンライン開催
  • [学会発表] ビアリールジカルボン酸からのフェナントリジノン誘導体のワンポット合成2020

    • 著者名/発表者名
      6)村井琢哉、Yongning Xing、黒川真由、浜田翔平、小林祐輔、川端猛夫、古田 巧
    • 学会等名
      第70回 日本薬学会 関西支部大会,オンライン開催
  • [学会発表] カルコゲン結合を介したロジウム二核錯体の配座制御 -立体選択的分子内 CーH 挿入反応への展開-2020

    • 著者名/発表者名
      7)村井琢哉、陸 文傑、栗林俊文、森崎一宏、上田善弘、浜田翔平、小林祐輔、笹森貴裕、時任宣博、川端猛夫、古田 巧
    • 学会等名
      反応と合成の進歩 2020 特別企画シンポジウム
  • [学会発表] ハロゲン結合及び光励起を利用した糖鎖修飾法の開発2020

    • 著者名/発表者名
      小林 祐輔
    • 学会等名
      第40回有機合成若手セミナー 明日の有機合成を担う人のために
    • 招待講演
  • [備考] Publons

    • URL

      https://publons.com/researcher/1610174/yusuke-kobayashi/

  • [備考] 研究室HP

    • URL

      https://labo.kyoto-phu.ac.jp/yakka/

  • [備考] 旧所属研究室HP

    • URL

      http://orgchem.pharm.kyoto-u.ac.jp/

URL: 

公開日: 2021-12-27  

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