| 研究課題/領域番号 |
19K06975
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
熊本 卓哉 広島大学, 医系科学研究科(薬), 教授 (50292678)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | コノクルボン / Diels-Alder 反応 / ベンザイン / 抗HIV / ３量体 |
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| 研究実績の概要 |
抗 HIV-1 活性植物由来３量体クロメノキノンであるコノクルボンについて，ベンザインのDiels-Alder 反応（以下DAR）を基軸とする全合成研究を行う．申請者は，ピラノベンザインとフランとのDAR を鍵反応とする単量体テレティフォリオンB の不斉全合成を達成しているが，DAR の位置選択性に課題を残していた．今回，３連結フランを新たに合成し，ピラノベンザインとのDAR の位置選択性の改善を経て，コノクルボンの選択的全合成を目指す．さらに，ベンザイン受容体（アリノフィル）としてフラン以外のものを用いた３量化類縁体の簡便合成法の確立へと展開する．将来的に，コノクルボンとその類縁体の構造活性相関を通じて，コノクルボンの３量体構造のもつ抗 HIV-1 活性を明らかにしていく．
この研究課題では，ベンザインの反応性を生かしつつ，選択的かつ簡便な方法での活性が保持された化合物の創出を最終目的とし，３連結フランの合成と，これを用いた光学活性ピラノベンザインとの多点DAR によるコノクルボンの全合成の達成を第一の目的とする．その際，ベンザイン前駆体の光学活性体の効率的合成や，クロメン7 位 置換基によるDAR の位置選択性の改善と計算科学的評価をあわせて検討する．さらに，種々のアリノフィルを組み合わせた多様な三量化類縁体の簡便合成法の確立を第二の目的とし，得られた類縁体の構造活性相関を通じて，三量体クロメノキノン構造の抗HIV-1活性に対する機能と有用性を明らかにしていくことを最終目的とする．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
コノクルボン合成のための３量体フラン合成に向け，前駆体となる，異なる側鎖をもつ２種のフラノンをすでに合成しているが，一方のフラノンの最終段階の脱保護の再現性に問題が見られたため，別の保護基を用いるルートでの検討を行っている．したがって，２量体フランの合成についても未解決である．一方，ベンザイン前駆体となるクロメン類の光学活性体の合成は，研究計画において，不斉触媒を用いた環化反応の検討を予定していたが，別途進行中のクロマノン合成に関する検討で良好な結果を与えた「フッ化芳香環をもつ cis-桂皮アルコールの合成との分子内求核置換反応」が適応可能であることが判明した．すなわち，ヨウ素とフッ素をオルト位に併せ持つ芳香族化合物にプロパルギルアルコールを薗頭カップリングにて導入し，Lindlar 還元により基質となるフッ化芳香環をもつ cis-桂皮アルコールを合成した．このものを NaH で処理することで目的の環化反応が進行し，クロメン誘導体の別途合成を達成し，光学活性な合成素子を用いる新たな合成ルートの開拓への先鞭をつけた．置換ベンザインと酸素化フランとの Diels-Alder 反応の位置選択性に関わる計算科学による評価は，共同研究者の Margetic 博士により，いくつかの系について検討され，基本となる対称型基質の計算を完了し，そのいくつかの系について遷移構造を求めるに至っている．
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| 今後の研究の推進方策 |
コノクルボン合成のための３量体フラン合成に向け，別の保護基を用いるルートでの検討をさらに推進する．また，Diels-Alder 反応に代わる環化反応の基質としてジアジ化フランの利用を計画しているが，その基質合成として，フラノンの 3,4-位がジブロモ化されたムコブロム酸からの変換を合わせて検討する．一方，ベンザイン前駆体となるクロメン類の光学活性体の合成に対し，昨年度達成したシンプルな構造をもつcis-桂皮アルコールの分子内求核置換反応」を光学活性クロメンへの合成に展開すべく，ゲラニオールの Sharpless 不斉ジヒドロキシル化を基軸とする光学活性プロパルギルアルコールの合成と，続く環化への一連の変換を行い，所望の光学活性クロメンの合成を達成する．一方，置換ベンザインと酸素化フランとのの Diels-Alder 反応の位置選択性に関わる計算科学による評価は，引き続きMargetic 博士との共同研究を進めるとともに，学部生の研究参画による計算も併せてすすめ，非対称型基質における評価法を確立し，置換フランとクロメン由来ベンザインとの Diels-Alder 反応の位置選択性の改善に向けた，基質となる芳香環の置換パターンへの提唱を目指す．
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| 次年度使用額が生じた理由 |
残額が生じた理由の１つとして，【現在までの進捗状況】でも述べたように，フラン多量体構造の合成研究で期待した通りの進捗が見られなかったのが大きな要因と考えられる．また，計上していた消耗品のうち，充てん済みシリカゲル（５～１０万円ほど）が代用品にて対応可能であったため，残額が発生した．今年度は上記研究を推進するとともに，費用の掛かる反応と考えられる不斉反応を用いた検討が多くなってくると考えられ，予算が使われるものと考えられる．また，計算化学に関するアプローチでは，学内施設が廃止される情報もあり，それにかかわる費用が加算される可能性がある．
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