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2021 年度 実施状況報告書

ベンザインの反応性を駆使した抗HIVコノクルボンの合成研究と3量体構造の簡易構築

研究課題

研究課題/領域番号 19K06975
研究機関広島大学

研究代表者

熊本 卓哉  広島大学, 医系科学研究科(薬), 教授 (50292678)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2023-03-31
キーワードベンザイン / クロメン / Diels-Alder 反応 / 抗HIV / 3量体 / コノクルボン / 環化付加反応
研究実績の概要

3連続フランの合成について:① 2つのフラノン環に導入した側鎖同士を連結し,その側鎖からもう1つのフラノンを構築することで3連続フランを合成する ② 3連続フランの核となるムコブロム酸は,変換可能な2つの臭素原子をもつ.それぞれの反応点に順次フランやアリノフィルを導入することで3連続フランや簡易コノクルボン誘導体へと変換する.
①について,懸案であったアルコール側鎖をもつフラノンの合成を様々な反応条件で検討したが目的物は得られず,今後は酸素官能基に変換可能なハロゲン化物を経由するアプローチを進める.② については,まずムコブロム酸やそのヘミアセタール部位還元体をものアジド体へと変換し,各種ベンザインとの Diels-Alder 反応による2量体形成を検討したが,対応する環化付加体は現在までに得られていない.一方,ムコブロム酸やその誘導体に対して,フラン環を含む各種芳香環をもつボロン酸を用いた鈴木-宮浦カップリングを行い,対応する二量体構造を得た.
位置選択的 Diels-Alder 反応の達成にむけ,ベンザインの環化付加での位置選択性に影響を与える置換基,たとえばフッ素原子をもつクロメンの合成について:前年度までに光学活性7位フッ素化クロメンの合成を達成していたが,その合成経路のうち,初期の段階において収率や実験操作に改良を要する工程があったが,種々反応条件を検討することで収率の改善がみられ,大量合成に向けた道筋をつけた.

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

本研究課題では,抗 HIV-1 活性3量体クロメノキノンであるコノクルボンを題材に,フランとクロメンベンザインとの環化付加反応を基軸とするコノクルボンの全合成研究やその簡素化構造をもつ誘導体の合成,さらにはそれら誘導体の抗 HIV 活性の検討を目指している.コノクルボンの全合成研究における3量体フランの合成については,その合成素子となる2つのフラン誘導体のうち,カルボン酸を含む前駆体については合成を達成しており,もう一方のアルコール部位を含む前駆体の合成が課題となっている.一方,既にフラン部位をもつムコブロム酸の変換においては2量体フランの合成を達成しており,今後3量体への変換を検討する.これまでにアジド化ムコブロム酸誘導体については目的の環化付加体が得られていないが,今後 Diels-Alder 反応以外の環化付加反応を検討していく.一方,合成した多量体を薬理活性試験に付す予定であるが,現在までに多量体構造をもつ化合物の合成には至っておらず,特にその点に重点を置いて研究を進めていく.
一方,クロメンベンザインの合成のうち,課題であった光学活性型クロメンの不斉構築についてはその合成を達成し,その大量合成に端緒を見出した.今後これらクロメンを用いた位置選択的 Diels-Alder 反応によるクロメノキノンの効率的合成法を検討していく.

今後の研究の推進方策

コノクルボン合成のための3量体フラン合成については,3量体フランへの変換の検討について,特にハロゲン化アルキル側鎖をもつフラノン誘導体からの2つのフラノン素子の連結と環化による3量体の構築を目指す.一方,ムコブロム酸を用いた検討において,鈴木-宮浦カップリングを用いる2量体形成に端緒を見出しており,今後3量体構造の構築に向けた検討を行うとともに,今回合成したアジド体をアリノフィルとする他の環化付加反応,例えば Huisgen 環化付加などを検討し,簡素化3量体構造の構築を目指す.得られた3量体構造をもつ化合物群について抗 HIV-1 活性の評価を検討する.今後,学内共同研究者に活性評価を依頼する.一方,ベンザイン前駆体となるクロメン類の合成は,大量合成に向けた検討を達成しており,位置選択性の検討のための簡易構造をもつクロメン類の合成とその Diels-Alder 反応を検討する.さらにその知見をもとに,すでに合成を達成している光学活性体を用いた酸素化フランと Diels-Alder 反応を行い,フッ素化テレティフォリオンB (単量体)の合成,さらには上記多量体フランを用いた検討へと進める.

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2021 その他

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (1件) (うち国際学会 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Total Synthesis of 6-Deoxydihydrokalafungin, a Key Biosynthetic Precursor of Actinorhodin, and Its Epimer2021

    • 著者名/発表者名
      Kumamoto Takuya、Kainuma Mika、Takahashi Azusa、Matsuo Yoshika、Katakawa Kazuaki、Taguchi Takaaki、Ichinose Koji
    • 雑誌名

      Molecules

      巻: 26 ページ: 6397~6397

    • DOI

      10.3390/molecules26216397

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Synthetic study towards anticancer aromatic polyketides antibiotics,2021

    • 著者名/発表者名
      Takuya Kumamoto
    • 学会等名
      Hiroshima University and Council of Scientific & Industrial Research JOINT INTERNATIONAL WORKSHOP
    • 国際学会
  • [備考] 広島大学大学院 医系科学研究科 創薬合成化学研究室 ホームページ

    • URL

      https://synorgchem.hiroshima-u.ac.jp/

URL: 

公開日: 2022-12-28  

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